阿司匹林、依達(dá)拉奉與低分子肝素聯(lián)合治療進(jìn)展性腦梗死的療效及安全性

楊梅莉 (上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200090)

進(jìn)展性腦梗死(SIP)〔1〕是指在發(fā)病后1 w內(nèi)經(jīng)臨床治療，病情仍進(jìn)行性加重的腦卒中(NIHSS≥3分)，屬于難治性腦血管病，其發(fā)病率為腦卒中患者的30%左右，致殘率、病死率較一般卒中為高，是影響預(yù)后的重要原因之一。由于引起SIP的因素復(fù)雜，目前對(duì)于SIP尚缺乏特異性治療，因此控制SIP的發(fā)生具有重要意義。小劑量阿司匹林有抑制血小板聚集作用;依達(dá)拉奉是一種新型的羥自由基清除劑，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用;低分子肝素具有較好的抗凝作用。我院神經(jīng)內(nèi)科于2008年7月至2010年7月對(duì)87例SIP患者隨機(jī)分組治療，聯(lián)合應(yīng)用腸溶阿司匹林、依達(dá)拉奉和低分子肝素治療SIP安全有效。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)(TIA和腦栓塞除外)，全部病例根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分〔2〕;②年齡≤80歲;③發(fā)病72 h內(nèi)入院治療，病程1 w內(nèi)病情進(jìn)行性加重或經(jīng)臨床治療干預(yù)病情仍未穩(wěn)定的患者(NIHSS≥3分)診斷為進(jìn)展性腦梗死;④首次發(fā)病或過(guò)去曾發(fā)病但未留下神經(jīng)功能缺損;⑤無(wú)嚴(yán)重意識(shí)障礙。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①明確為心源性腦栓塞者;②有出血性疾病及出血傾向者;③近期有嚴(yán)重外傷，大手術(shù)者;④有明顯意識(shí)障礙者;⑤合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者;⑥已應(yīng)用抗凝或抗血小板藥物者;⑦血壓超過(guò)200/100 mmHg;⑧年齡＞80歲。

1.1.3 分組 將符合上述條件的入選病例87例，按入院先后查隨機(jī)數(shù)字表，應(yīng)用隨機(jī)分組的方法分為抗凝組、聯(lián)合組和對(duì)照組，各29例;其中抗凝組29例(男15例，女14例)，年齡43～80歲，平均年齡64歲;伴高血壓23例。聯(lián)合治療組29例(男17例，女12例)，年齡40～80歲，平均年齡64.03歲;伴高血壓21例。對(duì)照組29例(男19例，女10例)，年齡47～80歲，平均年齡64.86歲;伴高血壓20例;三組之間性別、年齡、伴發(fā)高血壓情況及病情輕重經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)顯著差異(P＞0.05)。

1.2 治療方法 三組均常規(guī)給予控制血壓、血糖及營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞的藥物，顱內(nèi)壓高者予脫水治療。抗凝組采用口服腸溶阿司匹林100 mg每日1次，低分子肝素5 000 U皮下注射，每日2次，同時(shí)靜滴奧扎格雷鈉40 mg和銀杏達(dá)莫20 ml加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml，每日1次靜脈滴注，連續(xù)治療10 d。聯(lián)合組比抗凝組另外再予依達(dá)拉奉30 mg加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml靜滴每日2次連續(xù)治療10 d。對(duì)照組采用口服腸溶阿司匹林100 mg每日1次、靜滴奧扎格雷鈉40 mg和銀杏達(dá)莫20 ml加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml，每日1次靜脈滴注，連續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前和治療10 d后分別進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分(NIHSS)，并判定臨床療效;②皮膚、黏膜、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)有無(wú)出血;③治療前、治療后10 d檢查血常規(guī)、凝血功能及肝功能。

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)〔3〕① 基本痊愈:功能缺損評(píng)分減少91% ～100%，病殘程度為0級(jí);② 顯著進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少46% ～90%，病殘程度1～3級(jí);③ 進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少18% ～45%;④無(wú)變化:功能缺損評(píng)分減少17%左右;⑤惡化:功能缺損評(píng)分增18%以上或死亡。顯效=基本痊愈+顯著進(jìn)步;有效=基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步。

1.3.2 安全性評(píng)估 在住院的10 d中對(duì)所有入選病人進(jìn)行了臨床及實(shí)驗(yàn)室觀察。對(duì)治療前后的肝功能、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、部分凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原進(jìn)行比較，并對(duì)治療后各組間的不良反應(yīng)進(jìn)行了比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用s表示，組間比較計(jì)量資料用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較 三組患者入院治療前NIHSS評(píng)分比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，治療10 d后三組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分均改善，抗凝組和聯(lián)合組分別與對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0.05)。見表1。

表1 三組治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較(s)

表1 三組治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較(s)

組別 n 治療前 治療10 d后29 15.02±5.14 7.4±4.32聯(lián)合組 29 14.35±6.52 6.16±4.43對(duì)照組抗凝組29 15.67±5.13 11.16±5.27

2.2 三組治療后臨床療效比較 三組患者入院治療10 d后抗凝組顯效率58.62%，有效率75.86%(基本治愈10例，顯著進(jìn)步7例，進(jìn)步5例，無(wú)效5例，惡化2例);聯(lián)合組顯效率68.97%，有效率89.66%(基本治愈15例，顯著進(jìn)步5例，進(jìn)步6例，無(wú)效2例，惡化1例);對(duì)照組顯效率41.38%，有效率48.27%(基本治愈6例，顯著進(jìn)步6例，進(jìn)步2例，無(wú)效9例，惡化6例);其中抗凝組和聯(lián)合組顯效率和有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，其中聯(lián)合組較抗凝組有更高的顯效率和有效率，但無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

2.3 三組治療后不良反應(yīng)的比較 抗凝組出現(xiàn)1例消化道出血，聯(lián)合組出現(xiàn)1例泌尿系統(tǒng)出血，其余患者均未發(fā)生皮膚、黏膜、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)有無(wú)出血等不良反應(yīng)。

2.4 三組治療后凝血功能的比較 比較三組治療后凝血功能，可見抗凝組和聯(lián)合組不影響凝血酶原時(shí)間及部分凝血酶原時(shí)間，三組患者治療后凝血酶原時(shí)間及部分凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白酶與治療前相比無(wú)明顯變化(P＞0.05)。見表2。

2.5 三組治療前后肝功能的比較 三組患者入院治療前及治療10 d后各組間肝功能各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)差異(P＞0.05)，三組患者治療后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)與治療前相比無(wú)明顯變化。見表3。

表2 三組治療前后凝血功能的比較( s，n=29)

表2 三組治療前后凝血功能的比較( s，n=29)

組別 PT(s)APTT(s)Fg(g/L)11.78±0.8 34.00±5.0 3.28±0.5治療后 11.70±0.5 35.10±3.4 3.63±0.5聯(lián)合組 治療前 12.17±0.7 31.96±2.1 4.07±0.6治療后 12.34±0.7 33.12±3.3 1.87±0.4對(duì)照組 治療前 12.20±0.4 30.78±3.7 4.02±0.7治療后抗凝組 治療前11.99±0.5 29.80±3.6 4.58±0.7

表3 三組治療前后肝功能的比較( s，n=29)

表3 三組治療前后肝功能的比較( s，n=29)

9 18.63±4.5 3.17±1.3治療后 36.83±24.7 72.83±18.8 31.33±18.7 39.00±32.0 18.93±4.5 2.85±1.8聯(lián)合組 治療前 33.00±8.0 75.36±10.8 29.91±6.6 37.36±9.5 21.94±8.0 3.16±1.4治療后 35.81±16.3 73.64±11.7 31.45±26.6 37.64±21.1 18.49±6.7 3.15±1.0對(duì)照組 治療前 36.14±17.9 73.43±20.9 26.14±8.7 40.57±38.1 21.68±6.6 3.11±2.2治療后 36.71±18.2 72.43±15.5 27.57±9.8 40.29±35.5)抗凝組 治療前 35.83±26.1 75.17±27.2 29.00±23.7 39.17±30.21.41±6.2 3.14±2.2

2.6 三組治療前后血小板的比較 抗凝組及聯(lián)合組治療前后不影響血小板計(jì)數(shù)，三組患者治療后血小板計(jì)數(shù)與治療前相比無(wú)明顯變化(P＞0.05)。見表4。

表4 三組治療前后血小板的比較(s，×109/L)

表4 三組治療前后血小板的比較(s，×109/L)

治療前 治療后抗凝組組別 n 29 163.33±28.9 170.33±21.9聯(lián)合組 29 197.09±54.8 208.00±53.8對(duì)照組29 161.00±45.1 171.00±52.3

3 討論

腦梗死占所有腦血管病的70%～85%，且其致死及致殘率均較高。迄今尚無(wú)一種方法能特效地治療該病。溶栓被認(rèn)為是最具有希望的治療手段。然而國(guó)內(nèi)腦梗死患者6 h內(nèi)就診率僅15%，85%病人就診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。因此，溶栓治療受其治療時(shí)間窗、醫(yī)療設(shè)備、治療費(fèi)用等因素限制而難以在國(guó)內(nèi)中等城市以下臨床推廣使用。而抗血小板聚集、抗凝、清除自由基等治療能有效地改善臨床癥狀，降低病死率和致殘率，較溶栓價(jià)格低廉，比較適合我國(guó)國(guó)情。

腸溶阿司匹林使血小板的環(huán)氧合酶乙酰化〔4〕，減少血栓素A2(TXA2)的生成，對(duì)TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集產(chǎn)生不可逆的抑制作用，阻滯血栓形成和溶通血栓的功能。

低分子肝素有明顯的抗因子X(jué)a活性及促進(jìn)溶栓作用，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖維蛋白溶解酶原激活劑和縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間，抗血栓作用強(qiáng)，增加內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓作用而不干擾血管內(nèi)皮其他功能。由于其分子量小，受血小板因子4(PF4)的抑制作用小，因此出血的危險(xiǎn)性降低，故抗血小板作用強(qiáng)〔5〕。又因其皮下注射方便，無(wú)需監(jiān)測(cè)，較少發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜。低分子肝素可以作用于血管葡聚糖，加速膜結(jié)合物質(zhì)的釋放，從而改善血栓的狀態(tài)。低分子肝素還具有減少自由基生成，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用。腦梗死引起腦血液循環(huán)障礙，局部因缺血、缺氧、二氧化碳、乳酸蓄積引起血管擴(kuò)張，血管滲透性增強(qiáng)，病灶周圍出現(xiàn)腦水腫，實(shí)驗(yàn)得出低分子肝素在超急性期還可以減輕腦水腫，減少梗死面積〔6〕。

依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑(自由基清除劑)。血腦屏障的通透率為60%，國(guó)外研究顯示依達(dá)拉奉可以抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減輕花生四烯酸引起的腦水腫，也能阻止花生四烯酸的代謝中間體脂質(zhì)過(guò)氧化物引起的氧化性細(xì)胞損害，減少缺血半暗帶的面積，抑制遲發(fā)性神經(jīng)死亡，還能防止血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生有益的抗缺血作用。臨床研究提示N-乙酰門冬氨酸(NAA)是特異性的存活神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)志，腦梗死發(fā)病初期含量急劇減少〔7〕。腦梗死急性期患者給予依達(dá)拉奉，可抑制梗死周圍局部腦血流量的減少，使發(fā)病后第28天腦中NAA含量較甘油對(duì)照組明顯升高。臨床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達(dá)拉奉，可阻止腦水腫和腦梗死的進(jìn)展，并緩解所伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。機(jī)制研究提示，依達(dá)拉奉可清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷〔8〕。

急性進(jìn)展性腦梗死是腦梗死致殘的主要原因。常與全身或局部因素所致的腦灌注血流量減少，缺血半暗帶側(cè)支循環(huán)代償不良及血栓向近心端逐漸擴(kuò)展有關(guān)。損傷的腦組織釋放組織因子，參與外源性凝血酶原激活物的形成，激活因子X(jué)a后便引起連續(xù)性連鎖反應(yīng)，使血液凝固，從而使血栓逐漸進(jìn)展，腦缺血加重。另外，周圍組織的水腫和代謝異常也是腦梗死進(jìn)一步加重的重要原因。本研究選擇癥狀進(jìn)行性加重，病程在1 w內(nèi)的患者，其缺血灶尚在發(fā)展破壞，此時(shí)抗血小板聚集、抗凝治療雖對(duì)梗死灶已失去治療機(jī)會(huì)，但對(duì)周圍缺血半暗帶還有較好療效，可能是由于通過(guò)限制栓子向缺血半暗區(qū)擴(kuò)展和維持這個(gè)區(qū)域血流而減少梗死量。小劑量阿司匹林作用機(jī)制主要是抑制血小板花生稀酸的代謝，使血栓素A2生成減少，從而抑制血小板凝集。抗凝療法可改善高凝狀態(tài)，抑制血栓形成及血管進(jìn)一步阻塞，改善側(cè)支循環(huán)，搶救缺血半暗區(qū)，從而改善神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損〔9〕。

本研究結(jié)果顯示，阿司匹林、低分子肝素、依達(dá)拉奉聯(lián)合治療進(jìn)展性腦梗死安全有效。而單一抗血小板凝集、抗凝等治療療效不理想，恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用抗血小板凝集、抗凝和清除自由基聯(lián)合治療療效顯著，它們各自靶目標(biāo)不同〔10〕，聯(lián)合應(yīng)用可防止血栓進(jìn)一步發(fā)展、側(cè)支循環(huán)微血栓形成，最大限度地改善缺血半暗帶腦血流量，最大限度地挽救半暗帶神經(jīng)元，防止病情的進(jìn)展。

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