復元膠囊對膝骨關節炎的療效及機制

江 艷 李榮亨 (重慶醫科大學附屬第一醫院中西醫結合科，重慶 40006)

目前臨床上對膝骨關節炎(KOA)的治療除了對癥、緩解癥狀及少數情況下行人工關節置換術外，尚缺乏有效的方法。西醫采用非甾體抗炎藥、軟骨保護劑、抗氧化藥物、局部關節腔內注射藥物及外科手術等多種治療方法，但這些治療方法或者副作用大、或者價格昂貴，且遠期療效不肯定。中醫藥療法可標本兼顧，整體局部并治，較之西藥只緩解局部癥狀確有獨到的優勢，為治本之道。透明質酸(HA)是關節滑液和軟骨基質的重要成分，不僅可與蛋白多糖相互作用以維持軟骨組織的完整性，還可限制炎性介質釋放與擴散，對關節軟骨起到分子屏障的保護作用。本研究觀察復元膠囊治療KOA的臨床療效、安全性及相關機制。

1 資料與方法

1.1 病例資料 重慶醫科大學第一附屬醫院中西醫結合科門診2006年1月至2006年10月確診為KOA肝腎不足、筋脈瘀滯證的病人共60例，根據隨機數字表，按就診順序分為治療組和對照組。治療組及對照組性別、年齡、治療前病程、治療前主癥、次癥分級頻數、X線分級頻數的比較無差異(P＞0.05)，治療前ISOA積分分級頻數比較無差異(P＞0.05)。參照美國風濕病協會1995年修訂的膝骨關節炎分類標準。

1.2 服藥方法 治療組：復元膠囊每次5粒，每日3次，飯前溫開水送服。4 w為一療程，共服用3療程。對照組：仙靈骨葆膠囊每次服3粒，每日2次，飯前溫開水送服。4 w為一療程，共服用3療程。病人在試驗期間禁止應用激素類藥物和關節腔內注射用藥，禁用與本試驗同類及其他相關的藥物。

1.3 臨床觀察指標

1.3.1 KOA嚴重性指數(ISOA)選用Lequesne的OA嚴重性和活動性指數評估法，對所觀察的病情采用ISOA進行評分。

1.3.2 KOA癥狀分級與計分標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年版)，將各病狀主癥(征)分為0～Ⅲ級，分別按0、2、4、6 分計分;次癥(征)分為 0 ～ Ⅲ級，分別按0、1、2、3分計分;各主、次癥(征)的計分之和為KOA的病狀總積分。

1.3.3 安全性指標 (1)一般體檢項目，包括脈搏、呼吸、心率、血壓等;(2)血常規(RBC、HGB、WBC、PLT);(3)尿常規(PRO、ERY);(4)大便常規+隱血試驗;(5)肝功能(TB、ALT、AST);(6)腎功能(BUN、Cr);(7)不良反應。

1.4 有效率比較 以尼莫地平法即〔(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%〕來計算治療前后臨床癥狀積分變化情況。根據治療前后癥狀量化積分的變化情況，判定療效。

1.5 血清HA的檢測 收集治療前后的血清，血清HA的檢測根據試劑盒說明書進行。

1.6 統計學處理 全部數據均在SPSS10.0軟件上處理完成。計量資料采用t檢驗，組內治療前后用配對t檢驗，兩組治療前后變化用成組t檢驗;計數資料采用χ2檢驗，分級記分采用Wilcoxon秩和檢驗，等級資料采用Ridit分析。

2 結果

2.1 治療前后ISOA積分比較 治療組、對照組治療后ISOA積分分級均與治療前有顯著差異(P＜0.05)，治療組與對照組治療前后分別比較均無顯著差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后ISOA積分分級頻數比較

2.2 治療前后中醫癥候積分比較 治療組、對照組治療后主、次要癥狀積分與治療前比較均顯著下降(P＜0.05);組間比較無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

表2 治療組、對照組治療前后中醫癥候積分比較(s)

表2 治療組、對照組治療前后中醫癥候積分比較(s)

治療后主要癥狀 夜間疼痛 2.80±1.71 3.27±1.861)3.27±1.86 0.80±1.001)癥狀 治療組治療前 治療后對照組治療前晨起疼痛 2.87±1.36 2.08±1.361)2.87±1.36 0.93±1.141)行走疼痛 3.27±1.44 2.93±1.551)2.93±1.55 0.87±1.141)站立疼痛 2.67±1.42 2.47±1.141)2.47±1.14 1.00±1.141)脛軟膝酸 2.80±1.13 2.80±1.351)2.80±1.35 0.80±1.131)形寒肢冷 3.07±1.55 2.67±1.841)2.67±1.84 0.67±0.961)次要癥狀 局部壓痛 1.63±0.81 1.53±0.971)1.53±0.97 0.47±0.571)關節腫脹 1.00±0.74 0.83±0.751)0.83±0.75 0.33±0.481)行走困難 0.97±0.81 1.03±0.811)1.03±0.81 0.53±0.571)關節活動障礙 1.20±0.92 0.93±0.741)0.93±0.74 0.50±0.631)肢體肌肉萎縮 0.73±0.74 0.87±0.861)0.87±0.86 0.43±0.571)

2.3 總有效率比較 治療結束后，治療組臨床控制1例，顯效12例，有效14例，無效3例，總有效率為90.00%，對照組臨床控制1例，顯效10例，有效15例，無效4例，總有效率為86.67%。經Ridit統計分析，兩組臨床療效比較無顯著性差異(P＞0.05)。

2.4 血清HA的表達變化 治療前治療組、對照組血清HA水平較健康組高〔(186.92±43.58)、(177.54±39.71)vs(76.38±22.14)，P＜0.05〕;治療后治療組和對照組血清HA水平較治療前低顯著性差異〔(114.31±21.02)、(121.27±18.65)，P ＜0.05〕，組間比較無顯著差異(P ＞0.05)。

2.5 不良反應 在服藥過程中，5例出現晨起后口干，藥物減量1/3～1/2后癥狀消失。無1例出現惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、血尿及水腫等癥狀。治療組服藥后檢測血常規、尿常規、肝功能(TB、AST、ALT)、腎功能(Bun、Cr)均無異常變化。

3 討論

KOA發病原因復雜，其中肝腎虧損、氣血不足是其本，故應重視補肝腎益氣血，風寒濕邪侵襲，瘀血阻滯為其標，故應佐以祛風散寒，除濕通絡。治療應著重于標本兼治、全身治療，充分發揮中醫藥整體調控優勢。

復元膠囊主要組成藥物有淫羊藿、鹿茸、續斷、骨碎補、黃芪、生曬參、丹參、川芎等。全方具有滋補肝腎、強筋健骨、益氣活血、舒筋通絡功效。現代學者研究發現，補腎活血方藥可以通過多種途徑防治骨關節炎，其中楊平林等〔1〕通過動物實驗發現補腎活血中藥能降低血清、關節軟骨及滑膜NO水平，延緩KOA組織學改變進程，阻止本病的發生發展。黃濤等〔2〕以活血化瘀為主的活血止痛湯治KOA，能改善骨內血流動力學和血液流變性，能顯著降低全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積和血漿纖維蛋白含量，從而達到保護關節軟骨、防治KOA的目的?，F代藥理研究表明鹿茸多肽可促進軟骨細胞DNA及Ⅱ型膠原的合成，而促進軟骨細胞增殖〔3〕;適宜濃度的人參皂苷Rg1與Rb1對軟骨細胞增殖有促進作用。骨碎補總黃酮可顯著減輕軟骨病變，改善軟骨細胞的功能，推遲細胞退行性變，從而具有較強的抗KOA作用，降低骨關節病發病率〔4〕。黃芪有促進體外培養的軟骨細胞分泌GAG及Ⅱ型膠原蛋白的作用〔5〕。黃芪總苷還有抗關節軟骨損傷作用，其機制可能與清除氧自由基有關〔6〕。丹參可抑制血小板集聚，增加紅細胞變形能力，影響凝血因子，降低血漿黏度，促進纖維蛋白溶解而抗血栓。同時丹參酮有抗菌作用，能促進組織修復與再生，改善微循環和血液流變學，使局部血供增多〔7〕。丹參還可作用于軟骨細胞，抑制軟骨降解〔8〕。川芎嗪具有活血化瘀、擴張動脈、改善微循環、降低血黏度、抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗氧化、免疫調節等藥理作用〔9，10〕。

HA是KOA等關節病的潛在生物標志物之一，關節滑液和血液HA水平可反映關節滑膜合成代謝水平〔11〕，并可提示疾病的預后。有文獻報道，臨界組患者雖然關節X線檢查無明顯異常，但其血清HA濃度已增高，且與正常對照組比較有顯著性差異，說明其關節軟骨退變已經發生〔12〕?？梢酝ㄟ^測定血清HA值這一簡單的血清學分析方法來判斷KOA患者的預后及早期發現軟骨退變，進行早期的診斷和治療，從而阻止KOA的發展。

本文中OA患者血清HA濃度增高，其原因可能是局部滑膜炎產生的炎癥介質如前列腺素、白介素-1，腫瘤壞死因子-α等，使滑膜B型細胞及其它細胞產生大量低分子量HA，而低分子量HA活動度高，可通過淋巴管較多地進入血液循環;而治療后血清HA水平下降可能與滑膜炎癥減輕有關。

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12 Homandberg GA，Kang Y，Zhang J，et al.A single injection of fibronectin fragments into rabbit knee joints enhances catabolism in the articular cartilage followed by reparative responses but also induces systemic effects in the non-injected knee joints〔J〕.Osteoarthritis Cartilage，2001;9(8)：673-83.