耐碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌中心靜脈插管相關(guān)性血行感染危險因素分析

費東生 曹延會 孟祥林 南川川 趙鳴雁 徐海燕

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

鮑曼不動桿菌(Ab)是醫(yī)院獲得性感染的重要病原菌，其主要的定植部位在呼吸道，并容易對多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。碳青霉烯類抗生素曾是治療Ab醫(yī)院感染的首選藥物;但是，隨著近年來亞胺培南、美羅培南在臨床的廣泛應(yīng)用，對其耐藥的Ab也日益增多，尤其在2003年以后，耐碳青霉烯類抗生素的Ab(carbapenem-resistant A cinetobacter baumannii，CRAb)在 ICU中的感染率逐漸升高，導(dǎo)致死亡率顯著升高，而CRAb所致的中心靜脈插管相關(guān)性血運感染(CLABSI)的病死率更高，直接影響患者預(yù)后。本研究對我院ICU住院患者CLABSI中分離的Ab感染及耐藥情況進(jìn)行回顧性分析，探討CRAb所致的CLABSI的危險因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2007年7月至2010年6月入住哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院ICU并臨床診斷為CRAb相關(guān)CLABSI的患者。以CRAb分離株對碳青霉烯類抗生素(亞胺培南或美羅培南)的體外抑菌活性(MIC)≥16 mg/L為標(biāo)準(zhǔn)，另按1∶1選擇同期分離、入住同一病區(qū)、年齡相近(±5歲)的CRAb感染病例為對照組。CSAb指對亞胺培南和美羅培南的MIC≤4 mg/L;若為同一患者，藥敏結(jié)果以第一次分離株的鑒定結(jié)果為準(zhǔn)。CLABSI診斷標(biāo)準(zhǔn)參考衛(wèi)生部2001年發(fā)布的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國感染性疾病協(xié)會(IDSA)2005年發(fā)布的關(guān)于CLABSI的診治指南。

1.2 方法

1.2.1 診斷 明確的CLABSI指有中心靜脈插管的患者出現(xiàn)臨床感染，且由外周血和導(dǎo)管標(biāo)本培養(yǎng)分離出相同致病菌。參照美國疾病控制中心(CDC)指南，凡具有發(fā)熱(體溫＞38℃)、寒戰(zhàn)和血壓降低等癥狀之一，并符合以下條件者診斷為CLABSI:①住ICU時間＞48 h，中心靜脈導(dǎo)管血、導(dǎo)管尖端和外周血培養(yǎng)≥1次分離出相同致病菌;②確診血行感染前48 h內(nèi)已留置中心靜脈導(dǎo)管。按照住院期間CLABSI的耐藥情況分為CRAb組及碳青烯類抗生素敏感Ab(CSAb)組。有以下情況之一者排除在此次研究之外:①年齡＜18歲;②中心靜脈插管前已出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等感染癥狀;③入住ICU＜48 h;④臨床資料不全者。多次診斷膿毒血癥者僅納入首次感染的資料。

1.2.2 微生物學(xué)標(biāo)本及培養(yǎng) 所有患者中心靜脈插管拔除之前，經(jīng)中心靜脈插管及外周留取靜脈血培養(yǎng)。碘伏消毒，小心拔除中心靜脈插管，并在無菌條件下留取中心靜脈插管尖端約5 cm，立即送微生物研究室以Maki法進(jìn)行培養(yǎng)。各種標(biāo)本均在37℃條件下培養(yǎng)48 h。

1.2.3 病原體鑒定及藥敏試驗 細(xì)菌鑒定方式與步驟按衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫的《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進(jìn)行培養(yǎng)分離鑒定，由我院檢驗科微生物研究室完成所有菌株，以法國生物梅里埃公司VITEK-2 COMPACT鑒定板鑒定。采用美國實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(NCCLS)的常規(guī)方法對分離細(xì)菌進(jìn)行鑒定。結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參照2005年CLSI的臨界值判定敏感、耐藥、中介。

1.2.4 收集資料 采用回顧性研究方法，設(shè)計病例調(diào)查表后查閱出院病歷，調(diào)查項目包括:①患者情況:姓名、性別、年齡、診斷、入院時間、入住ICU時間、入住ICU時的生命體征、進(jìn)行外周血和導(dǎo)管標(biāo)本培養(yǎng)前24 h的急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)、基礎(chǔ)疾病、機(jī)械通氣(方式及時間)、首次分離到Ab時的住院天數(shù)以及ICU入住時間、營養(yǎng)方式、CD3細(xì)胞計數(shù)、D-二聚體水平、活化部分凝血酶測定(APTT)、氣管插管、胃腸減壓、留置尿管等侵襲性操作;②藥物使用情況:抗生素治療種類與天數(shù)，分離出Ab前14 d抗菌藥物的使用情況，免疫抑制藥(糖皮質(zhì)激素)的應(yīng)用，抑酸劑的使用情況等;③感染情況:CLABSI發(fā)生時間，藥敏結(jié)果，有無合并其他病原菌感染，預(yù)后等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以s表示，組間比較采用成組t檢驗;計數(shù)資料用例數(shù)表示，組間采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 CRAb所致的CLABSI的基本情況 在本研究時間內(nèi)，我院ICU發(fā)生Ab感染CLABSI患者共105例，對碳青霉烯類抗生素耐藥的占38例，其中符合CRAb致CLABSI醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)且符合本研究條件患者共30例。研究組年齡27～76〔平均(60±14)〕歲，對照組29～77〔平均(59±13)〕歲;兩組男均各占21例(70%)。兩組患者的基本情況如年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

2.2 抗菌藥物敏感性試驗結(jié)果 CRAb藥敏結(jié)果顯示不僅對亞胺培南及美羅培南耐藥，對β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類和磺胺類耐藥嚴(yán)重，對頭孢曲松、頭孢他啶、氨曲南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、復(fù)方磺胺甲唑的耐藥率均為100%;對氨基糖苷類中阿米卡星也有較高的耐藥率，為83%;僅對頭孢哌酮-舒巴坦、米諾環(huán)素有較高敏感性(耐藥率43.3%)。而本研究CSAb組分離的菌株耐藥率也較高，對多種抗生素產(chǎn)生耐藥。見表2。

表1 CRAb組與CSAb組患者的基本情況比較〔n(%)，n=30〕

表2 CRAb組與CSAb組耐藥情況〔n(%)，n=30〕

2.3 單因素分析 進(jìn)行外周血和導(dǎo)管標(biāo)本培養(yǎng)前24 h APACHEⅡ評分≥20、中心靜脈插管留置時間≥14 d、分離出Ab前14 d內(nèi)使用過碳青霉烯類抗生素治療≥7 d、分離出Ab前14 d內(nèi)使用β內(nèi)酰胺類抗生素、全腸外營養(yǎng)、CD3細(xì)胞計數(shù)、D-二聚體、APTT均與 CRAb所致的 CLABSI顯著相關(guān)(P＜0.05)。但是，年齡、入住ICU時間、基礎(chǔ)疾病、應(yīng)用抑酸劑以及一些侵襲性操作如氣管插管、胃腸減壓、留置尿管等在CRAb及CSAb組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。見表3。

表3 ICU中CRAb致CLABSI的單因素分析〔n(%)，n=30〕

2.4 多因素分析 進(jìn)一步行Logistic多元回歸分析，分離出Ab前14 d內(nèi)接受過碳青霉烯類抗生素治療≥7 d、中心靜脈插管留置時間≥14 d、進(jìn)行外周血和導(dǎo)管標(biāo)本培養(yǎng)前24 h APACHEⅡ評分≥20是ICU中CRAb所致CLABSI的獨立危險因素。

3 討論

根據(jù)美國國家醫(yī)院感染調(diào)查(NNIS)資料顯示，血行性感染占醫(yī)院獲得性感染的第4位，且患病率呈上升趨勢。曾有文獻(xiàn)顯示ICU中的血行性感染有40%以上與導(dǎo)管，特別是中心靜脈插管有關(guān)〔1〕。近期有文獻(xiàn)報道ICU中的CLABSI近80%以上與中心靜脈插管有關(guān)，病死率可達(dá)60%〔2〕。而一旦出現(xiàn)多重耐藥菌株甚至泛耐藥菌株的血行性感染，無疑會進(jìn)一步導(dǎo)致病死率的增加和醫(yī)療費用的增長〔3〕。因此，耐藥背景下的CLABSI也將是臨床醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。Ab耐藥性的出現(xiàn)限制了抗生素的選擇，而CRAb相關(guān)的CLABSI的出現(xiàn)，使臨床醫(yī)生面臨無藥可選、無藥可用的困難處境。

本研究顯示2007年7月至2010年6月我院ICU血和導(dǎo)管標(biāo)本培養(yǎng)所分離的Ab的耐藥率也較高，無論是研究組還是對照組，均對多種抗生素產(chǎn)生耐藥，這與文獻(xiàn)報道相似〔4〕;CSAb組對多種抗生素產(chǎn)生不同程度的耐藥，多為多重耐藥菌株;而CRAb組，藥敏結(jié)果顯示，CRAb對β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類和磺胺類耐藥嚴(yán)重，對頭孢曲松、頭孢他啶、氨曲南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、復(fù)方磺胺甲唑的耐藥率均為100%;對氨基糖苷類中阿米卡星也有較高的耐藥率，為83.3%;但對頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素敏感率高于50%，多為泛耐藥菌株。不動桿菌屬細(xì)菌對舒巴坦敏感，可作為臨床CRAb菌株感染治療的選擇。頭孢哌酮/舒巴坦及米諾環(huán)素聯(lián)合治療泛耐藥的CRAb感染可能會有一定療效，舒巴坦對Ab有獨特的殺菌作用;而90%的泛耐藥Ab產(chǎn)OXA-23型碳青霉烯酶，而該酶對米諾環(huán)素敏感〔5〕。目前用于治療CRAb感染可選藥物極為有限，一旦出現(xiàn)碳青霉烯類抗生素耐藥，就意味著對目前常用的廣譜抗菌藥物均耐藥，常常使臨床醫(yī)生面臨無藥可選、無藥可用的困難處境，高毒性的黏菌素或多黏菌素類可能是最后無奈的選擇。而CLABSI死亡相關(guān)的最常見危險因素是病情程度以及是否盡早接受適當(dāng)?shù)目股刂委煛?〕。因此，在臨床上如何早期篩選耐藥背景下CRAb相關(guān)的CLABSI的患者顯得尤為重要。本次回顧性研究是按照相同病原體的不同耐藥情況對CLABSI患者進(jìn)行分組，直接調(diào)查CRAb導(dǎo)致CLABSI發(fā)生的危險因素。

多因素分析(Logistic回歸)發(fā)現(xiàn):分離出Ab前14 d內(nèi)接受碳青霉烯類抗生素治療≥7 d是CRAb相關(guān)的CLABSI的獨立危險因素，其相對危險度(OR)為6.112。這與多個國內(nèi)外研究相似〔1，5，7〕。有研究顯示，2003 ～2004 年 Ab 耐藥菌株上升顯著，對亞胺培南的耐藥率從4.5%上升到的18.2%，其原因除與亞胺培南廣泛使用有關(guān)外，還與耐藥菌株在醫(yī)院環(huán)境中定植及在病房間的傳播有關(guān)〔5〕。可見，出現(xiàn)CRAb醫(yī)院獲得性感染與碳青霉烯類抗生素的選擇性壓力有關(guān)。病原學(xué)診斷始終是臨床醫(yī)生關(guān)注的難點，由于入住ICU重癥感染患者的復(fù)雜性以及醫(yī)院內(nèi)獲得性感染非特異性癥狀的存在，臨床醫(yī)生經(jīng)常很難確定病原微生物的種類、經(jīng)常沒有微生物檢查的陽性結(jié)果，大多數(shù)臨床醫(yī)生會選擇降階梯治療方案、“廣覆蓋”原則，碳青霉烯類抗生素常成為首選。大量經(jīng)驗性廣譜抗菌藥物治療造成抗菌藥物選擇性壓力，勢必增加多重耐藥菌株的出現(xiàn)。本研究提示碳青霉烯類抗生素的使用時間與CRAb的CLABSI相關(guān)。那么，如何真正做到降階梯治療成為避免CRAb相關(guān)的CLABSI的關(guān)鍵。這也要求在經(jīng)驗性治療之前留取病原學(xué)標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)和藥敏試驗，盡快明確病原學(xué)診斷并實施真正意義的降階梯治療——目標(biāo)治療，避免長時間廣譜抗菌治療引起的不良反應(yīng)與附加損害。優(yōu)化碳青霉烯類抗生素的使用以及盡快實施目標(biāo)治療，縮短碳青霉烯類抗生素的使用時間將有效避免ICU內(nèi)CRAb相關(guān)的CLABSI的發(fā)生。

中心靜脈插管留置時間≥14 d也是CRAb相關(guān)的CLABSI的獨立危險因素。已有文獻(xiàn)證實CLABSI的發(fā)生與導(dǎo)管留置的時間具有相關(guān)性，國外有研究發(fā)現(xiàn)CLABSI的危險因素包括導(dǎo)管的選擇、中心靜脈插管留置時間、基礎(chǔ)疾病等〔8〕。中心靜脈插管在ICU中被廣泛應(yīng)用于血流動力學(xué)監(jiān)測、液體復(fù)蘇、全腸外營養(yǎng)和血液凈化治療等，測壓傳感器及導(dǎo)管管腔有全胃腸外營養(yǎng)液和血液滯留，容易出現(xiàn)細(xì)菌定植，使CLABSI的機(jī)會增加。隨著中心靜脈插管留置時間的延長，導(dǎo)管使用頻率增加，被污染機(jī)會也增加，導(dǎo)致CLABSI的危險性增大。除了與ICU的導(dǎo)管操作有關(guān)外，還與護(hù)理人員經(jīng)驗以及ICU消毒、管理制度等有關(guān)。中心靜脈插管留置時間越長，耐藥菌株定植、感染機(jī)會越多，出現(xiàn)在同一醫(yī)院的不同病人身上流行，耐藥菌株的傳播也是造成CRAb增加的主要原因〔5〕。因此，當(dāng)患者病情穩(wěn)定時，盡可能縮短中心靜脈插管留置時間。

APACHEⅡ評分是臨床上病情嚴(yán)重程度評估的常用指標(biāo)，評分越高，病情越嚴(yán)重。有研究顯示APACHEⅡ評分是ICU內(nèi)CLABSI預(yù)后死亡的獨立危險因素〔9〕。本研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行外周血和導(dǎo)管標(biāo)本培養(yǎng)前24 h APACHEⅡ評分≥20同樣是CRAb所致的CLABSI的獨立危險因素，提示對疾病嚴(yán)重程度的量化評估不僅可以用于患者進(jìn)入ICU時預(yù)測預(yù)后、治療后評價轉(zhuǎn)歸，在ICU發(fā)生CLABSI時同樣也可以作為耐藥菌感染的風(fēng)險指標(biāo)。APACHEⅡ評分越高，病情越重，對監(jiān)測和治療的手段需求越大，對中心靜脈導(dǎo)管的依賴程度顯著增加，需要中心靜脈插管留置時間越長，出現(xiàn)耐藥菌株定植、感染機(jī)會越多。因此臨床上更應(yīng)密切注意，早期篩選在耐藥背景下CRAb相關(guān)的CLABSI的危重患者，加強耐藥菌感染的預(yù)防和早期接受適當(dāng)?shù)目股刂委煛?/p>

與既往一些研究不同的是，本研究并未發(fā)現(xiàn)CRAb組在年齡、入住ICU時間、基礎(chǔ)疾病、應(yīng)用抑酸劑以及一些侵襲性操作如氣管插管、胃腸減壓、留置尿管等與CSAb組之間存在統(tǒng)計學(xué)差異。這可能與對照組選擇CSAb感染病例有關(guān)，說明這些因素可能與ICU內(nèi)Ab相關(guān)的CLABSI相關(guān)，但對Ab對碳青霉烯類抗生素耐藥無明顯影響。

本研究也存在不足。回顧性調(diào)查性質(zhì)以及樣本量的原因可能會造成研究結(jié)論的局限性。其次，本研究未將CRAb組菌株進(jìn)行同源性分析，無法驗證CRAb相關(guān)的CLABSI與耐藥菌株在醫(yī)院環(huán)境中定植及在患者間傳播的關(guān)系。盡管如此，本研究為國內(nèi)ICU患者發(fā)生CRAb相關(guān)的CLABSI的危險因素提供了重要的參考依據(jù)。

綜上所述，分離出Ab前14 d內(nèi)接受碳青霉烯類抗生素治療≥7 d、中心靜脈插管留置時間≥14 d、進(jìn)行外周血和導(dǎo)管標(biāo)本培養(yǎng)前24 h APACHEⅡ評分≥20是ICU中CRAb所致的CLABSI的獨立危險因素，臨床上應(yīng)積極篩查，為早期判斷、及時干預(yù)創(chuàng)造時機(jī)。優(yōu)化碳青霉烯類抗生素的使用、縮短碳青霉烯類抗生素的使用時間，盡快實施目標(biāo)治療以及盡可能縮短中心靜脈插管留置時間將有效避免ICU內(nèi)CRAb相關(guān)的CLABSI的發(fā)生。而對CRAb所致的CLABSI，選擇大劑量的頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素可能是一種有效的選擇。

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