SAS軟件在6種溶出模型選擇中的應(yīng)用*

陳天朝，趙新紅，康冰亞

(1．河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中藥制劑三級實(shí)驗(yàn)室，河南鄭州 450000;2．河南中醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450008)

溶出度作為體外藥劑學(xué)評價的重要內(nèi)容之一，已經(jīng)被各國法定標(biāo)準(zhǔn)收載。對其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理，特別是溶出模型的擬合與選擇、參數(shù)估算等往往涉及復(fù)雜的數(shù)學(xué)運(yùn)算，同時藥物體外溶出情況受到劑型、輔料等因素影響較大，應(yīng)用某一溶出模型難以真實(shí)反映藥物的溶出情況。因此，如何選擇正確的數(shù)據(jù)處理方式并對溶出模型進(jìn)行擬合及優(yōu)選顯得意義重大。筆者以物料性質(zhì)與溶出度關(guān)系研究中水丸中阿魏酸鈉溶出數(shù)據(jù)為載體，借助統(tǒng)計分析系統(tǒng)軟件(statistical analysis system，SAS)對 Weibull模型等6種溶出模型進(jìn)行非線性擬合及優(yōu)選，為藥學(xué)工作者進(jìn)行溶出數(shù)據(jù)處理及分析提供參考。

1 藥品與儀器

水丸，自制;ZRS-8C型智能溶出試驗(yàn)儀，天津大學(xué)無線電廠產(chǎn)品;LC-10ATVP型高效液相色譜儀，日本島津公司產(chǎn)品;SAS軟件，SAS Institute Inc產(chǎn)品。溶出數(shù)據(jù)見表1。

表1 水丸中阿魏酸鈉在不同時間的累積溶出百分比

2 方法與結(jié)果

2．1 溶出模型選擇

選擇常用的6種溶出模型進(jìn)行擬合，公式如下［1］：①零級速率模型：Y=k(t-a)(Y為累積溶出率，k為常數(shù)，a為溶出時滯值，下同);②一級速率模型：Y=1-e-k(t-a);③Higuchi模型：Y= k(ta)1/2;④Hixson-Crowell模型：Y=k(t-a)3;⑤Ritger-Peppas模型：Y=k(t-a)n;⑥Weibull模型：Y=1-e-b(t-a)m(b為尺度參數(shù)，m為形狀參數(shù))。

2．2 SAS擬合溶出模型程序

選擇Levenberg-Marquardt法作為非線性最小二乘法的迭代算法，借助SAS軟件強(qiáng)大的數(shù)據(jù)處理能力，通過自編SAS程序完成溶出模型擬合。以擬合Weibull溶出模型為例編寫如下程序：

2．3 溶出模型擬合效果圖

繪制溶出實(shí)驗(yàn)實(shí)測值與SAS軟件擬合的6種溶出模型繪制散點(diǎn)圖及擬合曲線圖，通過比較擬合曲線圖可知，Weibull模型、零級速率模型、一級速率模型模型的擬合效果較好，結(jié)果見圖1。

圖1 6種溶出曲線及實(shí)測值散點(diǎn)圖

2．4 溶出模型擬合評價指標(biāo)

為了進(jìn)一步確定最佳溶出模型，選擇決定系數(shù)(determining coefficient，R2)、誤差平方和(error sum of squares，SSE)、赤池信息準(zhǔn)則(akaike’s information criterion，AIC)、擬合平均絕對誤差(the mean absolute error of fitting，MAEF)、擬合平均絕對百分比誤差(the mean absolute percentage error of fitting，MAPEF)、校正均方根誤差(root mean square error of calibration，RMSEC)等指標(biāo)對溶出模型擬合效果進(jìn)行評價。

2．5 溶出模型擬合結(jié)果比較

通過上述自編SAS程序來實(shí)現(xiàn)6種溶出模型擬合，并計算2．3項(xiàng)下各擬合評價指標(biāo)，根據(jù)R2越接近于1，SSE、AIC、MAEF、MAPEF、RMSEC 值愈小擬合效果越佳的原則來判斷最優(yōu)模型，結(jié)果顯示了Weibull模型的 R2最接近于 1，同時 SSE、AIC、MAEF、MAPEF、RMSEC值在6個溶出模型中均為最小值，從而確定Weibull模型為最佳溶出模型，結(jié)果見表2。

2．6 Weibull模型擬合殘差分析

通過自編 SAS程序來實(shí)現(xiàn)殘差分析［2］，其中SAS程序中y為實(shí)測值，y1為按照擬合的Weibull模型計算的估算值，residual為殘差，程序如下：

表2 6種溶出模型擬合效果比較

根據(jù)自編的程序獲得以因變量的擬合值為橫坐標(biāo)的殘差圖，由殘差圖可知圖中各點(diǎn)圍繞著殘差等于0的直線上下隨機(jī)分布，并且圖中各點(diǎn)整體未呈現(xiàn)出明顯的趨勢，故Weibull模型對觀測值的擬合是良好的，進(jìn)一步從殘差分析的角度驗(yàn)證了Weibull模型為最佳溶出模型，結(jié)果見圖2。

圖2 Weibull模型擬合溶出模型的殘差圖

3 討論

3．1 溶出模型選擇的重要性

藥物的溶出是一個極其復(fù)雜的過程。將各種緩控制劑、靶向制劑等新制劑千篇一律地采用單一模型進(jìn)行擬合顯然不夠妥當(dāng)。有學(xué)者［3］采用多項(xiàng)式方程作為溶出模型進(jìn)行了新的探索。對于溶出模型的選擇，既可以在不同溶出時間段內(nèi)選擇不同模型，又可以將建立在模糊性數(shù)學(xué)基礎(chǔ)上的灰色模型作為溶出模型，這可能更真實(shí)地反映固體制劑的實(shí)際溶出情況。

3．2 非線性最小二乘法擬合中迭代算法的選擇

非線性最小二乘法擬合常用的迭代算法有高斯—牛頓法(Gauss-Newton)與列文伯格—馬夸爾特法(Levenberg-Ma-rquardt)，其 中 Levenberg-Marquardt法是利用梯度求最值的算法，可以形象的描述為“爬山”法的一種，它通過(J(xk)'J(xk)+λkI)dk=-J(xk)F(xk)這樣一組線性等式的解來實(shí)現(xiàn)搜索方向，當(dāng)λk=0時，此時的搜索方向與Gauss-Newton法的搜索方向相同;當(dāng)λk趨向于無窮大時，dk趨向于零向量，從而得到一個最速下降方法。而Levenberg-Marquardt法的搜索方向是介于Gauss-Newton法的搜索方向和最速下降方向之間，且該方法是被證明的比Gauss-Newton法更具有較好的魯棒性，同時比無約束優(yōu)化方法更具有更好的迭代效率，已經(jīng)在大量的非線性優(yōu)化問題中得到了成功的應(yīng)用，故選擇 Levenberg-Marquardt法來實(shí)現(xiàn)溶出模型擬合［4］。

通過介紹SAS軟件在溶出模型擬合中的應(yīng)用，可以方便地實(shí)現(xiàn)各種溶出模型的擬合與評價。本文選擇常用6種模型作為代表，進(jìn)行了模型優(yōu)選試驗(yàn)研究，通過決定系數(shù)R2等6種擬合效果評價指標(biāo)，同時結(jié)合擬合模型可視化以及殘差分析，最終選擇了最佳溶出模型，證明了SAS軟件強(qiáng)大的數(shù)據(jù)處理分析能力。總之，借助SAS軟件的非線性最小二乘法進(jìn)行曲線擬合，不僅限于溶出模型擬合，對于一般的線性以及非線性模型擬合，使用者僅需要修改部分程序即可完成。SAS軟件的程序語言具有編寫簡單易學(xué)，不需要具備高深的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)，同時數(shù)據(jù)處理與分析簡便快速、準(zhǔn)確度高，還能夠?qū)崿F(xiàn)數(shù)據(jù)處理結(jié)果可視化，這完全可以作為藥學(xué)工作者實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理常用必備工具之一。

［1］莫志江，危華玲．利用SPSS估算藥物體外釋放參數(shù)［J］．時珍國醫(yī)國藥，2007，18(6)：326．

［2］梅長林，范金城．?dāng)?shù)據(jù)分析方法［M］．北京：高等教育出版社，2006：60-62．

［3］王志強(qiáng)．吲達(dá)帕胺片溶出曲線擬合分析［D］．溫州：溫州醫(yī)學(xué)院，2008．

［4］飛思科技產(chǎn)品研發(fā)中心．MATLAB 6．5輔助優(yōu)化計算與設(shè)計［M］．北京：電子工業(yè)出版社，2003：110-112．