一例蒽環類藥物心臟毒性的用藥分析

徐巍，劉曉琳，蘇樂群*，李宏建

1.山東省千佛山醫院藥學部，山東 濟南 250014 2.山東省千佛山醫院腫瘤科，山東 濟南 250014）

蒽環類藥物是臨床廣泛應用的抗腫瘤藥物，目前主要用于白血病、乳腺癌、淋巴瘤等多種惡性腫瘤的治療，具有抗瘤譜廣、臨床療效高等特點。然而，其劑量限制性不可逆心臟毒性，從輕度心律失常至致死性心肌缺血或梗死，極大的限制了其臨床應用。本文就一例惡性淋巴瘤患者使用蒽環類藥物化療中出現的心臟毒性展開分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病史摘要

患者，男，39歲，因“右側睪丸淋巴瘤切除術后近2年，發現皮膚暗紅斑6月”入院。患者于1年余前在腰硬聯合麻醉下行右側睪丸切除術，術后病理：右側睪丸、附睪及睪丸旁組織外周T細胞性淋巴瘤。術后給予CHOP-E（環磷酰胺1.4g d1+表柔比星70mg d1，80mg d2+長春新堿3mg d1+潑尼松100mg d1-5+足葉乙甙0.1g d1-3）雙周方案化療2周期。

患者既往體健，自幼有乙肝病毒表面抗原攜帶史，未行治療。有“青霉素、磺胺藥、破傷風”藥物過敏史。體格檢查無異常。頸部B超示雙側頸部淋巴結腫大（右側較大者11×5mm，左側較大者14×5mm）。診斷為⑴右側睪丸淋巴瘤術后（NK/周圍T細胞性 Ⅲ期A）；⑵乙肝病毒攜帶者

2 治療經過

入院后，給予CHOP-E（環磷酰胺1400mg d1+表柔比星70mg d1，80mg d2+長春新堿3mg d1+潑尼松100mg d1-5+足葉乙甙0.1g d1-3）方案化療，患者在化療過程中出現心悸、胸悶、氣短等臨床表現。急查心電圖示QRS波群持續性低電壓，收縮間期延長。化驗心肌酶，肌酸激酶：217U/L↑、CK-MB同工酶：36U/L↑、羥丁酸脫氫酶：286U/L↑。考慮患者使用表柔比星后出現心肌損害，立即停藥，給予果糖二磷酸鈉注射液營養心肌。期間定期查心電圖及化驗心肌酶。2周后好轉，心悸、胸悶、氣短等癥狀消失，心電圖及心肌酶恢復正常。

3 分析討論

3.1 心臟毒性反應分析 蒽環類抗腫瘤藥物引起的心臟毒性主要表現為三種情況：急性或亞急性心臟毒性，慢性心臟毒性及遲發性心臟毒性。

慢性心臟毒性臨床較為常見，多出現在治療一年內。表現為充血性心力衰竭和（或）心肌病，多為不可逆改變，臨床發病隱匿，病死率高達30％~60％。其發生與蒽環類藥物的累積劑量密切相關。美國的一項回顧性研究表明，當表柔比星累積劑量達550mg/m2時，充血性心力衰竭的發生率＞26％。然而，近年研究發現，更低的累積劑量也會導致心肌病理性損害[1]。遲發性心臟毒性發生于化療結束一年以后，主要包括隱匿性心室功能障礙、充血性心力衰竭以及心律失常。該患者在化療過程中出現心悸、胸悶、氣短，心電圖示QRS波群持續性低電壓，收縮間期延長。化驗心肌酶，肌酸激酶：217U/L↑、CK-MB同工酶：36U/L↑、羥丁酸脫氫酶：286U/L↑。結合患者病歷特征及用藥情況分析應屬于表柔比星引起的急性心臟毒性。

3.2 蒽環類藥物心臟毒性發病機制 蒽環類藥物引起心臟毒性的發病機制可能有以下幾點：①鈣超載，蒽環類藥物激活肌漿網上的Ca2+通道，使肌漿網釋放到胞漿的Ca2+增加，快速增加的細胞內游離Ca2+濃度使心電活動發生改變從而導致各種心律失常；②氧化應激產物的形成，自由基和超氧化物的形成以及脂質過氧化反應可導致細胞膜的完整性遭到破壞，引起組織損傷[2]；③鐵離子代謝紊亂，有研究發現，鐵調節蛋白—鐵效應元件結合的改變，也可能是蒽環類藥物心臟毒性的重要機制[3]；④自由基的作用，蒽環類藥物與心肌組織的親和力明顯高于其他組織，使得心肌組織易受到損害。蒽環類藥物增加了自由基的形成，導致心臟內多種亞細胞變化，包括心肌細胞支架結構完整性的喪失，同時它還降低了負責抵抗自由基毒性水平的抗氧化劑的濃度[4]。

3.3 防治及建議 盡管臨床化療過程中蒽環類藥物引起心臟毒性發生率較低，但考慮到心臟毒性可能的嚴重后果，在患者用藥過程中，應時刻關注心臟毒性發生的可能性，盡量避免其發生。

首先，充分認識蒽環類藥物心臟毒性的危險因素：①藥物的累積劑量，多柔比星的累積劑量達550mg/m2，表柔比星累積劑量達800mg/m2時發生心力衰竭的可能性顯著增加；②年齡，老年患者（年齡＞65歲）充血性心力衰竭事件的發生較年輕人（年齡≤65歲）更多；③性別，女性患者心臟毒性的發生率更高；④遺傳背景，蒽環類藥物引起的心肌毒性存在著個體差異；⑤既往病史，既往有高血壓、心臟疾患、肝臟病等或曾接受過縱隔放療的患者在給予蒽環類藥物治療后更易出現心臟毒性。

其次，在應用蒽環類藥物的過程中，密切監測患者心功能以預防心臟毒性發生：①在治療前對患者心臟的基本情況進行評估，以排除存在禁忌證的患者；②在治療過程中進行評價，以決定何時終止治療；③治療結束后進行隨訪，以及早發現隱匿進展的心臟損害。

3.4 用藥監測及用藥教育 ①患者接受蒽環類藥物化療前應先了解患者既往用藥情況，如既往用過蒽環類藥物，應嚴格限制累積劑量，這是預防蒽環類藥物心臟毒性的第一道屏障。多柔比星的累積劑量應限制在550mg/m2以內，表柔比星的累積劑量應小于800mg/m2；②向患者講明其潛在的心肌毒性作用及可能出現的臨床表現，如心慌、氣短、胸悶、心律失常等，且心肌酶檢測及心電圖、超聲心動圖檢查應為治療前后的常規檢測項目；③應用心肌保護劑，右丙亞胺為雙內酰亞胺類化合物，是一種強力的細胞內交聯劑，能絡合與蒽環類藥物結合的鐵，去除蒽環—鐵鰲合物中的三價鐵離子，減輕脂質過氧化物產生的心臟毒性[5]；促紅細胞生成素也被多項研究證實對缺血性心臟損傷具有保護作用[6]；另外，中藥及其復方制劑對蒽環類藥物引起的心臟毒性具有心臟保護作用，例如黃芪、五味子素、參麥注射液等。

4 總結

該患者有蒽環類藥物心臟毒性的危險因素：既往蒽環類用藥史，乙型肝炎病毒攜帶等。在使用表柔比星后，出現心悸、胸悶、氣短等心臟毒性癥狀；心電圖QRS波群持續性低電壓，收縮間期延長。肌酸激酶、CK-MB同工酶、羥丁酸脫氫酶遠高于正常值，考慮為藥源性心肌損害。停用表柔比星兩周后，癥狀消失，心電圖及心肌酶各項恢復正常。這種情況下，考慮心臟毒性可能與其所用蒽環類藥物相關。下一周期化療前應充分評估患者心臟功能及合并用藥的影響，并在化療前對患者進行用藥教育、實施藥學監護，避免再次發生心臟毒性。

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