糖尿病腎病與腎素-血管緊張素-醛固酮系統的關系

曹 丹(綜述)，郝麗榮(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院腎臟內科，哈爾濱150001)

隨著生活水平的提高，生活方式的改變，糖尿病的發病率正在逐年上升，嚴重危害人類的健康。糖尿病病程10年以上者約50%并發糖尿病腎病。每年所增終末期腎臟病中，糖尿病腎病所占比例逐年上升。據美國糖尿病協會統計同時診斷為糖尿病及糖尿病腎病的比率為8%。糖尿病腎病引起腎臟的高濾過、氧化應激及腎小球硬化和腎小管萎縮、腎間質纖維化最終導致腎功能的持續下降，出現慢性腎衰竭。糖尿病腎病一旦發生，逆轉尤為困難，因此早期對糖尿病腎病的干預尤為重要。糖尿病是腎臟局部腎素、血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅱ、醛固酮等活性增加，作用于血管或通過激活炎性因子等途徑，導致腎血管病變及腎間質纖維化。而腎素－血管緊張素－醛固酮系統(renin－angiotensin－aldosterone system，RAAS)抑制劑的應用可以延緩糖尿病腎病的進展，具有獨立于血壓的治療糖尿病腎病的作用。

1 RAAS與糖尿病腎病

RAAS是由腎素，血管緊張素原，血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)，AngⅠ、AngⅡ、AngⅢ及血管緊張素1、2型受體，醛固酮，醛固酮合成酶等組成。

血管緊張素原由肝臟合成經腎素水解后產生AngⅠ，后者在肺循環經ACE作用成為AngⅡ，而后在血漿和組織中經血管緊張素酶A的作用成為AngⅢ。AngⅡ與血管、平滑肌、腎上腺皮質及其他組織的Ang受體結合產生各種生理效應，其中AngⅡ活性最大，其生理作用是由血管緊張素1型和血管緊張素2型受體介導。血管緊張素1型受體介導收縮血管平滑肌、刺激平滑肌細胞增值與肥厚、刺激醛固酮釋放等生物學效應。已證實人類腎小球系膜細胞只含有血管緊張素1型受體，當AngⅡ水平增加可通過血管緊張素1型受體介導血管收縮、腎小球壓力增高，腎小球系膜細胞及內皮細胞增生還可以獨立于血壓的作用導致腎小球血管平滑肌肥厚?；继悄虿r，由于高血糖癥與血流動力學改變可使腎臟局部的AngⅡ活性增高，活性增高的AngⅡ可誘導轉化生長因子 β(transforming growth factor－β，TGF－β)、單核細胞趨化蛋白 1(monocyte chemoattractant protein－1，MCP－1)、纖溶酶原激活物抑制劑 1(plasminogen activator inhibitor－1，PAI－1)的表達促進腎小管間質成纖維細胞的增殖、分化，導致大量單核巨噬細胞浸潤腎小球，細胞外基質合成增多，降解減少［1］。

醛固酮是人體最重要、作用最強的鹽皮質激素。人們普遍認為醛固酮僅由腎上腺皮質球狀帶分泌，但目前的研究發現腎上腺外組織——腎臟、腸道、心臟、血管、大腦等均可合成醛固酮，與醛固酮結合發揮作用的鹽皮質激素受體也廣泛存在與以上組織和器官等［2］。除了鹽皮質激素－受體依賴的基因表達之外，醛固酮還可誘導快速的可能不依賴受體的非基因效應，包括氧化應激、產生促炎因子和趨化因子等參與靶器官損傷的發生與進展［3］。當糖尿病時，腎臟組織醛固酮系統活性增加，其水平高低不依賴于血液中的醛固酮濃度，雙側腎上腺切除的糖尿病大鼠腎臟組織醛固酮和醛固酮合酶的表達仍較高。Cha等［4］的研究發現，在腎小球系膜細胞及腎小管上皮細胞中，醛固酮以濃度依賴方式直接激活核因子κB的活性，從而刺激單核細胞趨化因子和巨噬細胞移動抑制因子的轉入表達和蛋白合成。動物實驗和體外實驗表明，醛固酮可通過上調各種促炎性因子和促纖維化因子表達，刺激活性氧簇的產生，誘導足細胞的凋亡等機制［5－6］。

雖然，以上將醛固酮與血管緊張素對糖尿病腎病的發病機制分開敘述，但兩者在致病過程中是相互作用、相互影響，最終導致腎小球硬化、腎間質纖維化及腎小管萎縮。

2 ACEI、ARB、醛固酮拮抗劑在糖尿病腎病中的應用

RAAS的過度激活是導致糖尿病腎病的原因之一，因此，RAAS抑制劑的應用可以預防及延緩糖尿病腎病的進展。常用的RAAS抑制劑藥物包括:血管緊張素轉換酶抑制(angiotensin－converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin－receptor blockers，ARB)、醛固酮拮抗劑(螺內酯和依普利酮)。以上這些藥物在動物實驗模型和臨床隨機試驗中能減少腎小球硬化癥、小管間質纖維化、蛋白尿以及腎小球濾過率的下降，能夠延緩糖尿病腎病的患者發展到終末期腎臟病的進程。

許多臨床研究已經證實正常的尿蛋白排泄率(＜30 mg/24 h)和腎小球濾過率的糖尿病患者中，同時存在高血壓應用RAAS抑制劑，已經被證明能夠阻止蛋白尿的進展［7］。伴隨微量蛋白尿(30～300 mg/24 h)的患者中，應用RAAS抑制劑能減少發展到大量蛋白尿(≥300 mg/24 h)的危險［8］。RAAS抑制劑能夠減少糖尿病腎病患者腎小球濾過率繼續下降的風險，縮短發展到終末期腎臟疾病的時間以及減少患者的病死率。

在RENAAL實驗中，伴隨基礎水平高值的尿白蛋白/肌酐比率(urine albumin/creatinine ratio，ACR)，氯沙坦能夠預防血肌酐成倍地增長，減少發展為終末期腎臟疾病的概率及病死率［9］。BENEDICT實驗發現，在2型糖尿病和無微量蛋白尿患者中，通過應用ACEI，發展成微白蛋白尿的危險減少大約50%［10］。ADVANCE血壓試驗表明，在2型糖尿病患者中，與應用普通的抗高血壓藥物相比，用哌道普利和吲達胺(噻嗪類利尿劑)減少腎臟事件(顯著的新開始的微量白蛋白尿)接近21%［11］。ARB與ACEI具有類似的抗蛋白尿的作用，大量的臨床實驗已經證實在2型糖尿病腎病患者具有腎臟保護作用。

但長時間應用ACEI可由次要的糜蛋白酶作用的逃逸機制引起AngⅡ水平增加［12］。而ARB的主要作用是阻斷AngⅡ的受體1和所有已知的AngⅡ的作用。另外，阻斷AngⅡ的受體1能夠激發腎臟中AngⅡ的受體2。血管緊張素受體2能夠促進氮氧化合物的產生，增加尿鈉的排泄也增加抑制作用。為了利用這兩種藥物的優勢，許多研究探索應用ACEI和ARB藥物對RAAS進行雙重阻斷。與單獨應用ACEI相比，聯合用藥能更好地減少蛋白尿。而Mauer等［13］研究表明，RAAS系統的封鎖在1型糖尿病患者蛋白尿出現之前不能減慢糖尿病腎臟的早期組織學損傷進展，但氯沙坦組進展到微量白蛋白尿者少于依那普利和安慰劑組。因此，能夠推斷RAAS活化程度很重要，能對腎臟有保護作用。

在RAAS沒有被明顯激活的條件下(如血壓正常的無蛋白尿患者)，過度的RAAS抑制作用可能是有害的。ACE抑制劑賴諾普利對血壓正常的無蛋白尿或微量蛋白尿1型糖尿病患者腎臟疾病的影響:在無蛋白尿1型糖尿病患者中，沒有觀察到明確的腎臟保護作用，但是在微量蛋白尿患者中發現賴諾普利具有明顯抗蛋白尿作用［14］。糖尿病患者應用ACEI或ARB的綜合建議是:如無任何心血管或腎臟疾病不建議應用，但可以用于治療高血壓［15］。

許多患者應用ACEI或ARB治療會出現醛固酮逃逸現象。臨床證明，同時應用ACEI和ARB 6～12個月，醛固酮水平會增加30%～40%。大量研究證實，醛固酮拮抗劑(螺內酯和依普利酮)無論是單獨使用還是與ACEI和ARB聯合使用，對糖尿病腎病都表現出很好的腎臟保護作用。Sato等［16］研究表明，接受螺內酯治療后尿蛋白顯著下降，但糖尿病腎病患者蛋白尿減低程度大于非糖尿病患者。Kasper等［8］和 Schjoedt等［17］的研究結果與此相仿，認為在糖尿病腎病的治療中，除推薦的降壓治療方案外加入小劑量安體舒通(非選擇性醛固酮受體拮抗劑)，不僅有明顯的腎和心血管保護作用，而且非常安全。

3 小結

已經證實單一的RAAS抑制劑能夠預防和治療糖尿病腎病。多種RAAS抑制劑聯合應用與單獨應用RAAS抑制劑相比更能減少蛋白尿。然而，通過臨床腎臟病變結果來看，長時間應用雙重RAAS抑制劑沒有益處，可能有害。因此，雙重RAAS抑制劑不應常規用于低或中等風險的患者(無蛋白尿或微量蛋白尿但腎小球濾過率正常)。雙重RAAS阻斷是否能阻止高風險患者(大量蛋白尿或腎小球濾過率已經下降)腎臟疾病的進展仍然是一個值得探討的問題。到目前為止仍在進行的雙重RAAS阻斷的臨床試驗結果顯示，臨床醫師應該根據患者個人的狀況權衡RAAS雙重阻斷的益處，避免有可能的不良反應。

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