妊娠期糖尿病監測手段的探討

周晨晨(綜述)，楊祖菁(審校)

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院產科，上海200092)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的發生率在世界各國報道為1%～14%［1］。2007年全國流行病學研究顯示我國GDM的患病率為6.6%。在國內GDM的發病率呈增高趨勢，預期到2050年發病率還將增加165%［2］。

為了避免成人和胎兒的并發癥，嚴格控制血糖是最為重要的。同時在患有糖尿病的孕婦中胎兒發生先天性異常的危險性與妊娠早期的血糖控制有著錯綜復雜的關系［3］。故應從妊娠早期對孕婦嚴密監測。以下主要對GDM的一些監測方法進行探討。

1 多點法血糖監測

分為系列血糖監測和自我血糖監測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)。前者為靜脈取血進行血糖測定;而后者為微血管血糖測定，現主要應用四、五、七點法，患者可自行監測。主要反映取血瞬間的血糖水平，由于不能真實反映血糖的峰、谷值和持續時間，易造成治療方案的偏差。有研究顯示，雖然GDM的患者通過SMBG來指導決定的治療方案通常能夠在普通監測手段下得到良好的血糖控制效果，但當相同患者運用連續血糖監測后，仍發現了持續時間較長、無癥狀的高血糖及低血糖［5］。

餐后血糖，尤其是午餐后血糖，往往比空腹血糖更好地體現血糖控制效果。餐后血糖在晚孕期間也是胎兒出生體質量最好的預測指標。控制不佳會導致更多的大于胎齡兒出生。但是餐后血糖的重現性較差，其受到很多因素的影響，包括碳水化合物的負荷以及運動等［6］。現主要測量的餐后2 h血糖為人群餐后血糖高點，個體餐后血糖的高點卻隨自身的情況而不同。SMBG往往不能發現在運用連續血糖監測(continuous glucose monitoring system，CGMS)中被揭示的低血糖及餐后高血糖［5］。故尚需其他方法來確定血糖高值。

目前的多點法血糖檢測仍是最普遍的一種檢查方式，其雖然能較及時、客觀地反映糖尿病患者瞬間血糖，但由于是“點”血糖檢查，對于血糖不穩定、變化較快患者的血糖，不能有效、客觀地反映其情況［7］。

2 回顧性血糖監測

2.1 糖基化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c) 反映患者過去的2～3個月血糖的水平［8］，通常用來評價血糖控制效果。成人男女之間HbA1c值沒有顯著差異，正常值在3.49%～4.90%;孕期的HbA1c值之間也沒有顯著差異，正常值在3.20%～4.30%。其較正常成人取值范圍低可能是由于血液稀釋所致［4］。

最新的研究顯示，維生素C攝入能抑制糖基化，減低了HbA1c數值，導致臨床上對血糖水平的低估［8］。每天補充攝入的復合維生素中，維生素C是最常見的成分。研究顯示，血漿中每增加20 μmol/L的維生素C，則HbA1c將下降0.07%。這就意味著用HbA1c估算的平均血糖水平將受攝入維生素C的影響，而被低估［8］。

同時還有研究表明，分娩出大于胎齡兒新生兒的孕婦的HbA1c比分娩出適于胎齡兒新生兒的孕婦在整個孕期都要高。在早孕期間，如果HbA1c≥5.5%(大于正常值3個標準差)，將是對巨大兒發生的最強的預測［9］。

2.2 糖化白蛋白 臨床上常用糖化血清蛋白(glycosylated serum protein，GSP)作為血糖近期控制的指標，但其結果受到較多因素的影響，如低白蛋白血癥等，故國外現多采用能良好地克服其不足之處的糖化白蛋白(glycated albumin，GA)作為反映近期血糖控制情況的指標，其能幫助人們更好地評估近期血糖控制的效果。GA反映過去1～2周的平均血糖值，不受血清蛋白量的影響，不受非特異性還原物質及共存物質影響(這些物質均能夠影響GSP的數值)，且其不受飲食影響［10］。

但是，HbA1c和GA的水平并不僅僅與血糖水平有關，與紅細胞的壽命以及血清白蛋白的半衰期也有密切的關系。當HbA1c因為多種并發癥而影響紅細胞壽命，顯示一個異常的血糖數值時，GA提供了一個可選擇的血糖指標［11］。

2.3 GSP 反映過去1～3周的血糖平均水平，不受測定者年齡、性別、飲食、藥物和血糖波動的干擾［12］。但由于受到血清蛋白量及其他物質的影響，故漸漸被GA所取代。

綜上所述，可以通過不同的血糖監測方法來評判患者的治療效果，比如當患者HBA1c升高大于GSP升高幅度，說明其在近2～3個月血糖控制不佳，但近1～3周內血糖控制較好;HBA1c和GSP正常，但血糖明顯升高，多為機體應急狀態或人工輸注葡萄糖液的結果。然而，以上指標始終只能作為對過去一段時間血糖水平的回顧，即使測得數值不佳，其先期血糖異常所造成的后果已經無法逆轉，故仍需與其他測量方法聯合應用才能發揮其作用。

3 CGMS

糖尿病控制血糖的治療新理念是精細降糖，全面控制血糖漂移，減輕血糖波動。然而，臨床醫師擔心更加嚴格的血糖控制會帶來嚴重的低血糖，低血糖同樣會危及孕婦及胎兒的安全。這就需要一種更好的檢測方法能對患者的血糖水平進行全方位的監測，CGMS就在這樣的需求下誕生了。其于1999年6月通過美國食品藥品管理局批準應用。其主要測量皮下組織液的血糖值，每5分鐘記錄一個血糖數據，24 h共記錄288個數據，現多連續記錄3 d的血糖值。

對于其測得血糖值的可靠性，健康人組織間液與血液的葡萄糖濃度相近，而脂肪組織則與血液葡萄糖濃度差距較大，故腹部臍周皮下組織間液葡萄糖的檢測優于脂肪組織，且不需靜脈血糖值的矯正，所以從皮下組織間液測得的葡萄糖濃度可準確反映血糖濃度。研究也表明，在臨床實踐中 CGMS與SMBG的瞬間檢測值相比，可提供同樣準確的血糖波動變化的趨勢圖，提供更多的信息。但是，CGMS尚不能完全取代SMBG，因為只有39%的CGMS數據滿足美國糖尿病學會要求的達到±10%以內的精確標準。因此，CGMS尚不能完全滿足需求的目標［13］。雖然CGMS尚不能完全替代SMBG，但以其與血液的葡萄糖濃度的良好相關性及其對血糖波動描述的獨有優勢，其對于糖尿病患者血糖精細調整有很大的幫助。

有的研究提示，即使HbA1c接近正常值，也不考慮血糖波動將會低估糖尿病并發癥的危險性［15］。故對于糖尿病患者，即使HbA1c無變化，也需要更多的關注以致力于穩定血糖波動。研究還發現，盡管HbA1c及餐前血糖已達標，而利用CGMS卻發現幾乎90%的患者存在餐后高血糖［13］。還有研究發現通常黎明現象能使HbA1c從7%升高到8%，夜間及凌晨恰恰是常規血糖監測易忽略的時間點［14］。HbA1c作為血糖控制的指標，其增高預示著不良的預后。CGMS能夠對患者的血糖進行更連續的測定，尤其常規方法易忽略的時間點，且能評估患者血糖的波動，能使針對性制訂更加個人化的治療方案成為可能。

在此前的臨床治療中，CGMS應用的報道不多。Kestila等［15］通過CGMS的應用，發現GDM患者最高的血糖出現在餐后30～60 min(平均51 min)。Seshiah等［16］的研究結果提示三餐的血糖峰值沒有統計學差異，在60和90 min測量的血糖并無統計學差異。故國外常規餐后1.5 h測量血糖是可行的，而通常情況下餐后血糖被建議在餐后1.5 h測量(中國標準為餐后2 h)。中國的標準需要經過大樣本臨床實驗數據提供進一步的支持。對于GDM患者，最佳餐后血糖測量時間應該根據每餐的組成而有所不同，多點法餐后血糖測量幾乎肯定會錯過血糖的峰值，但是CGMS卻能檢測到。Kestila等［15］的研究還提示，更多的GDM患者需要藥物治療。但通過其所指導的治療對于降低巨大兒及GDM其他并發癥發生的效果則有待進一步研究證明。

CGMS也有它本身的缺點，比如:取值范圍有限，只能反映2.2～22 mmol/L的血糖范圍;需要輸入指測血糖值進行校正，故其受指測血糖值準確性的影響;須事后與電腦連接下載數據后，才能了解血糖情況，在發生緊急情況，如低血糖發生時，不能及時了解血糖情況，仍需血糖儀監測;過高及過低血糖發生時不能及時報警［7］。

4 C反應蛋白

C反應蛋白是急性期反應的優勢及敏感的指標，在正常成人血清中＜8 mg/L，在急性炎癥、外傷和其他一些疾病時顯著升高［17］。妊娠本身就是一種炎癥應激。而越來越多的證據表明GDM患者存在亞臨床炎癥，且炎癥在胰島素抵抗發展為GDM這一演變過程中起了很重要的作用。C反應蛋白在正常妊娠期間也有所升高。近期的研究發現妊娠本身處于炎癥狀態，C反應蛋白最早從孕4周時即開始升高。Li等［17］的研究還發現，在GDM組中血清C反應蛋白與空腹血糖、2 h血糖、HbA1c以及白細胞計數也呈正相關。在新發的糖尿病患者中胰島素強化治療后，不僅能有效地控制血糖水平，而且能降低血清C反應蛋白水平［18］，從反面證實了C反應蛋白與糖尿病的關系。以上研究的結果為炎癥助長了糖耐量變化這一假說提供了更多的支持，同時也提示C反應蛋白可以作為GDM的一種預警因素。

5 鐵蛋白

在很多炎癥相關疾病的病程中，都可以記錄到血清鐵蛋白水平的升高，所以鐵蛋白是一個在急性炎癥或慢性炎癥都有所增高的急性期反應物，金屬鐵在胎盤中含量相當豐富，而其與炎癥的關系主要是在制造自由基的過程中扮演重要角色。正常人群中，體內的鐵貯存量與糖耐量的發展(減低)、2型糖尿病及GDM的發生呈正比關系。Ardekani等［19］的研究顯示，GDM組的血清鐵蛋白、血清鐵的濃度、轉鐵蛋白飽和度、血紅蛋白數值以及紅細胞平均體積、平均紅細胞血紅蛋白，均比非GDM組高，而總鐵結合力的結果則相反，并且以上結果已排除了其他因素的影響。Bo等［20］也指出，中孕時鐵劑的補充與糖耐量的受損以及高血壓的發生有關，故其潛在的危害與補充鐵劑的效用一樣要受到重視。體內鐵的增加與GDM的發生有一定關系，妊娠期由于補充鐵劑而造成的體內鐵的增加必須被定時監測。

同時，Soubasi等［21］也指出較高的血清鐵蛋白水平常與2型糖尿病以及GDM在孕婦中的發展有關。在鐵蛋白最高組中，發生GDM的危險性雙倍地增加。Lao等［22］也發現，28～30周患有糖耐量受損及GDM的妊娠患者，其鐵蛋白水平較控制個體有較大的升高。近期Camden study發布研究數據，表明罹患GDM孕婦較那些未患GDM孕婦的血清鐵水平有顯著升高［21］。所以孕婦罹患GDM危險性的增加，以及胎兒生長受限的發生與血清中鐵蛋白水平的升高有關。

6 小結

通過以上的闡述，妊娠期糖尿病現時的監測方法不能很好地展示患者全面的血糖水平，但連續血糖監測的應用可以很好地展示患者餐后血糖高值的發生以及血糖波動情況，可以通過連續血糖監測對患者的血糖進行精細調控。同時C反應蛋白及鐵蛋白的檢測可以對妊娠期糖尿病的病情進展作出相應的評估。以上監測方法的應用值得在臨床上進行推廣。

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