舌下特異性免疫治療研究進展

賓博平(綜述)，何慶南(審校)

(1.廣西中醫學院第一附屬醫院哮喘及過敏性疾病研究所，南寧530023;2.中南大學湘雅二醫院兒科，長沙410011)

變應原特異性免疫治療(allergen specific immunotherapy，ASIT)，又稱脫敏治療，是讓患者從低劑量開始接觸變應原制劑，劑量逐漸增加，達到維持量后持續足夠的療程，使患者再次接觸該變應原時，過敏癥狀明顯減輕或不再產生過敏癥狀。變應原特異性免疫治療是唯一可以影響過敏性疾病的基礎機制，改變疾病自然進程的治療方法［1］。1918年，美國學者Cooke初步嘗試進行皮下注射免疫治療，療效明顯［2］。皮下注射免疫治療療效確切，但安全性令人堪憂，Bernstein等［3］統計北美地區1990～2001年期間每250萬次皮下注射發生一次致死性不良反應，死亡人數每年為3.4例。

舌下免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)始于1986年［4］，是將一定劑量的變應原滴在舌下，含1～3 min后吞咽。大量的臨床研究證實，SLIT可對過敏性哮喘和變應性鼻炎患者進行安全、有效的脫敏治療，使用至今未發生任何嚴重不良反應。2001年WHO正式推薦舌下脫敏為可替代傳統注射方式的脫敏方法［5］。目前，SLIT已在歐洲、南非、澳大利亞、南亞和中東地區廣泛應用。

1 SLIT的免疫機制

SLIT與皮下注射相比，安全、有效，但舌下脫敏誘導的免疫耐受具體的作用機制仍未闡述清楚，口腔黏膜中的抗原呈遞細胞與抗原的接觸可能是關鍵性因素。黏膜上的朗格漢斯細胞能夠捕捉抗原并將抗原呈遞給局部的淋巴結，在局部淋巴結再誘導T淋巴細胞，從而抑制過敏反應。其次，阻斷性抗體G4(sIgG4)的產生和黏膜B淋巴細胞的參與也能在其中發揮作用。調節性T細胞控制哮喘和變應性疾病進展過程中發揮作用的依據逐漸增加，雖然體外資料提示舌下脫敏可提高白細胞介素10的水平，但仍缺乏確切資料證實舌下脫敏可誘導調節性T細胞，仍需進一步研究來確定舌下脫敏過程中調節性T細胞的參與情況，不同樹突狀細胞亞群的作用，黏膜B淋巴細胞及佐劑的潛在作用［6］。

舌下含服后約2%的放射活性在局部可存留20 h。舌下含服組在7個月前后唾液嗜酸粒細胞陽離子蛋白水平明顯降低，可降低循環中的外周血嗜酸粒細胞陽離子蛋白;降低血清中的嗜酸粒細胞陽離子蛋白和白細胞介素13;提高sIgG4、IgA、白細胞介素12以及sIgG4/IgE比率水平;降低外周血淋巴細胞對變應原的增殖反應，增加了白細胞介素10、白細胞介素12和干擾素γ的分泌量。對變應原的速發反應和遲發反應均降低;特異性和非特異性呼吸道高反應性降低;減少新過敏癥的產生，預防鼻炎發展成哮喘［7-8］。

舌下脫敏治療期間，變應原被口腔黏膜中的朗格漢斯樹突狀細胞捕獲后，產生白細胞介素10和轉化生長因子β，并下調吲哚胺過氧化酶，提示朗格漢斯樹突狀細胞易于誘導機體產生免疫耐受。口腔黏膜中前炎性細胞(例如巨噬細胞)數量有限，由此可解釋舌下脫敏治療的高安全性。有研究者設計了第二代變應原疫苗——有佐劑組分的重組變應原，可誘導機體產生變應原特異性的調節性T細胞，更為重要的是，這種重組變應原疫苗更有利于確定可產生脫敏療效的生物標志［9］。

2 SLIT變應原劑量與療效的關系

特異性免疫治療的療效取決于所用疫苗的質量、劑量和治療療程的長短。低劑量疫苗通常達不到預期的臨床效果，高劑量疫苗又可能會引起過強的不良反應。因此，WHO建議臨床應用的疫苗必須有最佳劑量，即對大多數患者產生臨床效果而不發生嚴重不良反應的劑量［10］。

關于SLIT的最佳維持治療劑量，目前為止，尚無統一標準。SLIT要獲得與皮下免疫療法相同的療效，維持治療劑量須高出皮下注射劑量的50～100倍。有研究者曾使用高出皮下注射1000倍的劑量獲得良好療效，而未發生任何嚴重不良反應［11］。目前研究表明，使用高劑量變應原SLIT治療療效更顯著。Durham等［12］發現，血清中特異性免疫抗體IgE、IgG、IgA的改變具有劑量依賴性，劑量越高，改變越明顯。

免疫治療的主要目標是促使患者的T細胞特異性免疫反應從Th2向Th1方向轉變。高劑量變應原可刺激T淋巴細胞產生強烈反應，然后建立T細胞介導的免疫記憶和長期免疫耐受，現有舌下疫苗可能不能有效地針對免疫細胞，特別是大多數樹突狀細胞。因此，只能通過服用高劑量變應原來促使口腔黏膜的樹突狀細胞攝取足夠量的變應原，提示高劑量變應原對于誘導產生長期有效的T細胞特異性免疫反應至關重要［13］。

3 SLIT的臨床療效

自1998年WHO和歐洲過敏性疾病臨床免疫協會開始推薦使用舌下脫敏以來［2，14］，SLIT對變應性鼻炎和過敏性哮喘的治療療效逐漸被大量的臨床研究所證實。文獻報道高劑量變應原的SLIT對于成人和兒童的變應性鼻炎是安全、有效的［15］。

SLIT對變應性鼻炎的療效認定后，對過敏性哮喘的療效人們一直持懷疑態度。Calamita等［16］選取了25項符合雙盲、安慰劑對照方法的研究進行薈萃分析，1706例哮喘患者，統計的臨床指標包括:哮喘癥狀、哮喘對癥用藥量、肺功能和支氣管激發試驗。經薈萃分析后充分肯定了SLIT對過敏性哮喘的療效，證實SLIT可明顯減輕哮喘癥狀，減少發作次數，而且安全性良好，無任何嚴重不良反應發生。Burastero［17］研究表明，SLIT還能節約個人和社會用于治療過敏性疾病的醫療費用。

國內研究顯示，SLIT通過多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的臨床研究顯示，SLIT能使變應性鼻炎、過敏性哮喘患者的每日癥狀積分、臨床體征評分、自我療效評價較基線的改變量較對照組顯著改善。患兒的自我療效評價較對照組有顯著改善［18-21］。

Cingi等［22］對100例由不同變應原過敏引起的變應性鼻炎的患者進行SLIT治療2年，38例使用單一疫苗，40例使用2種疫苗，22例使用3種疫苗。結果發現所有鼻部癥狀和皮膚點刺試驗反應明顯減輕，治療前后屋塵螨、粉塵螨和花粉sIgE雖有所降低，但無統計學意義。

4 SLIT的長期療效

目前學術界已充分肯定皮下注射的長期療效，而舌下脫敏從1986年發展至今，僅22年歷史，對其臨床長期療效方面的研究較少，人們對此還心存疑慮。Rienzo等［23］進行了為期10年的SLIT長期療效觀察，35例患有過敏性哮喘的兒童患者在SLIT治療4年后，僅有4例有哮喘癥狀，對癥用藥組25例患者中仍有24例有哮喘癥狀，療效上存在顯著差異。此后SLIT組終止脫敏治療，繼續觀察4～5年，SLIT組療效長期持續，對癥用藥組治療前后無統計學差異，證實了SLIT與皮下注射一樣在脫敏治療結束后療效能夠長期持續。

Marogna等［24］也進行了SLIT的長期療效研究，總觀察時間為13年，合并呼吸道高反應性的變應性鼻炎患者共65例，均為塵螨過敏，分組情況為:藥物組12例，SLIT組53例，其中SLIT組根據療程長短分4組，1年組15例，2年組10例，3年組14例，4年組14例。臨床觀察指標為每月癥狀積分、支氣管反應性和第一秒呼吸峰流量(FEV1)，結果發現SLIT治療結束后7年，藥物組和SLIT組每月癥狀積分有顯著差異，尤其是4年組要明顯優于其他組;呼吸道反應性在治療結束5年后1年組、3年組和4年組仍有明顯改善。提示SLIT具有長期療效，而且療程越長，療效越好。

5 SLIT的安全性

當準備使用一種新治療方式時，首先要考慮的是其安全性，特別是患者自己在家中使用時［25］。近年來，由于標準變應原疫苗的使用，采用新的給藥途徑，使免疫治療引起的嚴重不良反應明顯減輕，SLIT引起的不良反應發生率極低，其局部不良反應主要包括口唇/舌下發癢、腫脹以及胃腸道不適，通常癥狀都比較輕微，在持續治療過程中可自行緩解，一般無需對癥用藥或減少劑量。SLIT引起的系統性不良反應主要包括蕁麻疹和哮喘發作，具有自限性，可通過減少劑量或同時對癥用藥而緩解，臨床研究證實SLIT引起的系統性不良反應發生率相當低，目前為止尚未發生過威脅生命的嚴重不良反應。

由于治療途徑不同，欲獲得與皮下注射相同的療效，SLIT需使用遠遠高于皮下注射的疫苗劑量進行脫敏治療，Gidaro等［26］分析了25項應用舌下脫敏治療的臨床研究，其中13項為低劑量組(維持治療劑量高于皮下注射1～50倍)，12項為高劑量組(維持治療劑量高于皮下注射劑量的50～500倍)。結果顯示，兩組均無任何嚴重不良反應發生，系統性不良反應發生率亦無統計學差異，提示患者即使應用高劑量變應原疫苗進行SLIT也相當安全。由于SLIT的高安全性，患者可離開醫療中心在家中自行服藥，而不需任何特殊搶救復蘇設備［8］。

關于系統性不良反應發生率有這樣一些報道，Rienzo等［27］對268例兒童進行統計，系統性不良反應發生率為3%，平均每12 000次會發生一次。Andre等［28］統計發現成人和兒童的不良反應發生率相似。有報道［29］，35例兒童進行SLIT治療后不良反應發生率為5%，平均每10 000次服用有0.7次的不良反應發生。多數不良反應為胃腸道不適和輕微反應，不需要暫停脫敏治療。舌下脫敏的確很少引起不良反應，但仍然不能用于有高危險因素的哮喘患者［7］。

6 SLIT的預防作用

SLIT因其卓越的安全性、能夠影響過敏性疾病的自然進程，可以作為兒童哮喘理想的治療候選手段［30］。舌下脫敏能夠抑制新過敏癥的產生，在脫敏治療終止后仍能維持多年的治療效果，而且舌下脫敏能夠預防變應性鼻炎的患兒發展成哮喘［30］。

7 與皮下注射的療效相比

有人對皮下注射組和低劑量舌下含服組(2.4倍于皮下注射)進行臨床療效觀察［7］，結果發現，舌下含服組鼻炎癥狀積分改善較皮下注射明顯。兩組癥狀和用藥積分均有明顯改善。Khinchi等［31］的薈萃分析比較了舌下含服與皮下注射對變應性鼻炎和過敏性哮喘的療效，盡管兩種治療的有效率略有不同，但無統計學差異。

8 SLIT的治療依從性

SLIT由于安全性良好，使患者有可能在家中進行非免疫治療，尤其適合于兒童。由于是自我給藥，治療中丟失患者似乎較常規皮下免疫注射多，國外報道的依從性比較令人滿意［32］。Lombardi等［33］研究表明SLIT依從性高達97.3%。

國內SLIT臨床研究起步較晚，對治療依從性的研究不多，譚毅等［34］2004年報道“粉塵螨口含滴劑”的免疫治療依從性隨療程遞減，1個月的依從率為76.08%;2個月的依從率為58.24%;6個月的依從率為33.01%。據此提出，提高患者的免疫治療依從性是保證免疫效果的一個關鍵環節。臨床醫師須全面正確地診斷疾病，加強對患者及其家屬免疫治療的宣傳教育，使其充分認識到過敏性哮喘或變應性鼻炎是慢性疾病，免疫治療需要較長的時間才起作用，提高患者及其家屬對綜合治療的重視程度，在疾病緩解期不放松、不中斷治療，同時應加強對哮喘患者的科學管理及規范化治療，及時隨訪，防止患者隨意中斷治療，全面提高免疫治療的依從性。

9 SLIT的發展前景

舌下脫敏最近的研究是使用片劑來代替滴劑，從藥理學觀點來看，兩種劑型作用相同，在片劑溶解時，變應原被沒有任何改變地釋放出來;但實際上片劑比滴劑更容易服用，可以增加依從性，隨后可能需要的變應原劑量反而比滴劑要少［7］。另外，片劑也增加了變應原制劑的穩定性，并確保服藥劑量的標準化。使用片劑治療，患者的癥狀積分和用藥積分同滴劑一樣是顯著下降的，因此認為舌下含服片劑是替代皮下注射的一個新途徑［33］。

近來一些關于草花粉變應原片劑的研究證實了高劑量片劑服用的安全性［10］。在預防癥狀出現和減少對癥用藥方面的療效已在合并鼻結膜炎的哮喘患者身上證實［7］。目前舌下疫苗仍然是天然的變應原抽提物，發展新的疫苗則依靠選擇性的重組變應原。

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