用于治療非小細胞肺癌的人源化單抗Onartuzumab

Met為一種表達于上皮細胞和內皮細胞表面的受體酪氨酸激酶，可被其配體肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)激活，并在腫瘤細胞的生長、增殖、侵襲及抑制細胞凋亡方面發揮重要作用。現已發現，多種腫瘤中均存在Met/HGF信號通路的激活，而Met基因的異常表達與非小細胞肺癌(NSCLC)的不良預后有關，且表皮生長因子受體(EGFR)基因突變或Met的擴增亦可導致腫瘤對EGFR酪氨酸激酶抑制劑［如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)］產生耐藥性。由羅氏公司開發的 onartuzumab(曾用代號:OA-5D5，商品名:MetMAb)為一種重組人源化單價單克隆抗體，相對分子質量為99 100，可通過阻止HGF與Met的結合而發揮抗腫瘤作用。臨床研究顯示，onartuzumab與厄洛替尼聯用可顯著延長Met陽性NSCLC患者的生存時間，有望為Met高表達的晚期NSCLC患者提供又一治療手段。

本品CAS:1133766-06-9

臨床研究 一項名為OAM4558g、由128名曾接受過治療的晚期NSCLC患者參加的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究對onartuzumab與厄洛替尼聯用的療效和安全性進行了評價，其間，受試者被隨機按1∶1分為聯合治療組和對照組，分別接受 onartuzumab(15 mg·kg－1，iv，每3 周1 次)+厄洛替尼(150 mg，po，qd)和安慰劑 +厄洛替尼(150 mg，po，qd)，直至腫瘤惡化或出現難以接受的毒性反應;主要療效指標為無進展生存期(PFS)，次要療效指標包括總生存期(OS)和安全性。結果顯示，雖然聯合治療組受試者的PFS并未較對照組顯著延長，兩組受試者PFS中位數分別為2.6和2.2個月［風險比(HR)為1.09，P=0.687］，但聯合治療組中Met高表達的受試者的PFS較對照組同類受試者顯著延長，OS亦有顯著改善，兩組該類受試者的PFS中位數分別為2.9和1.5個月(HR為0.53，P=0.04)，OS中位數分別為12.6和3.8個月(HR為0.37，P=0.002)。

盡管onartuzumab與厄洛替尼聯合療法在Met高表達的受試者中獲得了令人滿意的結果，但對于腫瘤組織中Met低表達的受試者的效果卻很差:聯合治療組與對照組該類受試者的PFS中位數分別為1.4和2.7個月(HR為1.82，P=0.050)，OS分別為8.1和15.3個月(HR為1.78，P=0.158)。上述研究結果提示，在進行治療之前對患者進行Met水平測定十分必要。

研究中最常見(在任一研究組或亞組中的發生率不低于15%)不良反應包括皮疹、腹瀉、疲勞、食欲減退、惡心、呼吸短促、咳嗽、痤瘡樣皮疹、感染、皮膚干燥、貧血、嘔吐、發熱、疼痛、胸痛、背部疼痛和外周水腫(手腳腫脹)，其中，僅外周水腫在聯合治療組中的發生率明顯高于對照組(23.2%vs 7.5%)。

此外，羅氏公司已于2012年1月啟動了一項名為OAM4971g的隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評價onartuzumab與厄洛替尼聯用于曾接受過標準化療的Met陽性的NSCLC患者的療效和安全性，主要療效指標為OS，次要療效指標為PFS、總應答率和不良反應發生率。該項研究計劃招募480名受試者，預計研究在2015年12月完成。

除NSCLC外，公司還在考察將onartuzumab用于治療其他類型腫瘤的療效，現已啟動一項名為GO27827、由188名未曾接受過治療的轉移性結腸直腸癌患者參加的隨機、雙盲的Ⅱ期臨床研究，受試者按1∶1隨機分為2組，在接受mFOLFOX6方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)+貝伐單抗治療方案的基礎上分別再加用onartuzumab或安慰劑，8個療程后，所有受試者停止使用奧沙利鉑，繼續接受其他藥物直至腫瘤出現惡化，主要療效指標為所有受試者的PFS。該項研究預計于2018年6月完成。