痛風治療藥Lesinurad

痛風系因血液中尿酸水平異常升高所致的一種進行性疾病，可引起關節結締組織內部、周圍及腎臟內部出現針狀尿酸晶體并沉積，導致炎癥、關節損傷、間歇性疼痛及腎臟損害等。臨床上常用的可降低血漿尿酸水平的藥物包括黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇和非布索坦以及尿酸排泄促進劑丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆，但這些藥物治療手段常因毒副作用較大和應答效果不佳而受到一定限制，因此開發新型降尿酸藥顯得尤為迫切。研究顯示，約有90%的痛風患者為低尿酸排泄型。尿酸鹽重吸收轉運子1(URAT1)是存在于腎臟中的一種轉運蛋白，可調節尿酸排泄，該蛋白的缺陷與痛風的發生、發展密切相關。因此，可通過調節URAT1活性來增加腎臟對尿酸的排泄，從而達到治療痛風目的。Ardea Biosciences公司開發的lesinurad(RDEA-594)即是一種口服有效的URAT1抑制劑，能通過抑制URAT1的活性而增加腎臟尿酸排泄，每日僅需給藥1次。臨床研究顯示，本品可被良好耐受，且能劑量依賴性降低血漿中尿酸水平。基于本品可增加尿酸排泄，研究人員推測，將其與減少尿酸生成的藥物(如別嘌呤醇和非布索坦)聯用，有可能會增加原本對上述藥物應答不佳的痛風患者的應答率。此后開展的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究結果證實，本品與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯用，可有效加速痛風患者的尿酸消除，且具有較高安全性。

本品化學結構式:

CAS:878672-00-5

臨床研究 一項由21名高尿酸血癥患者(血漿尿酸水平高于80 mg·L－1)參加的Ⅰb期臨床研究對lesinurad和非布索坦聯用的療效、安全性及藥物相互作用進行了考察，首先，受試者在接受治療前至少7 d使用秋水仙堿(0.6 mg，qd)用于預防痛風發作;然后被分為2組，組1的12名受試者和組2的9名受試者在第1～7 d均單獨用非布索坦(劑量分別為40和80 mg，qd)，第8～14 d則在此給藥方案基礎上加用lesinurad(400 mg，qd)，第15～21 d的lesinurad劑量為600 mg;每周測定尿酸水平，并進行不良反應監測、實驗室檢查、生命體征、心電圖和體格檢查，以評價安全性。結果，療效分析顯示，單獨使用非布索坦40和80 mg可使受試者血漿尿酸水平較治療前分別降低35%和47%;在使用非布索坦40 mg基礎上加用lesinurad 400或600 mg后，受試者血漿尿酸水平較治療前分別平均降低56%和61%，其中血漿尿酸水平降至 60、50和40 mg·L－1以下的受試者比例分別為100%、100%和64%;在使用非布索坦80 mg基礎上加用lesinurad 400 mg或600 mg后，受試者血漿尿酸水平較治療前分別降低65%和73%，其中血漿尿酸水平降至60、50和 40 mg·L－1以下的受試者比例均為100%，且受試者使用非布索坦80 mg+lesinurad 600 mg后8～12 h，血漿尿酸降低幅度高達81%，平均血漿尿酸濃度為19 mg·L－1。藥物相互作用研究結果顯示，lesinurad可使非布索坦的血漿AUC增加10% ～30%，對非布索坦的半衰期無影響;非布索坦對lesinurad的藥動學參數無影響。安全性研究顯示，lesinurad和非布索坦聯用可被良好地耐受，研究中未見嚴重不良反應，也無人因不良反應而停藥。

一項名為Study 110、由20名男性高尿酸血癥患者［年齡中位數42歲(26～62歲)，入組前血漿尿酸水平不低于 80 mg·L－1，肌酐清除率高于50 mL·min－1］參加的開標記Ⅰb期臨床研究對lesinurad與別嘌呤醇聯用的療效、藥物相互作用進行了評價，其間，受試者分為2組，組1先口服別嘌呤醇(300 mg，qd)，連續7 d，然后加服中劑量lesinurad(400 mg，qd)，連續7 d;組2先口服別嘌呤醇(300 mg，qd)，連續7 d，然后加服高劑量lesinurad(600 mg，qd)，連續7 d。療效分析結果顯示，所有受試者治療前平均血漿尿酸水平為93 mg·L－1，單獨口服別嘌呤醇7 d后，均降至64 mg·L－1，再經聯合用藥7 d后，組1和組2受試者平均血漿尿酸水平分別降至50和39 mg·L－1;單獨口服別嘌呤醇、口服中劑量lesinurad+別嘌呤醇以及口服高劑量lesinurad+別嘌呤醇后，血漿尿酸水平降至60 mg·L－1以下的受試者比例分別為20%、100%和100%，血漿尿酸水平降至50 mg·L－1以下的受試者比例分別為5%、50%和90%，血漿尿酸水平降至40 mg·L－1以下的受試者比例分別為0%、0%和50%。

藥物相互作用研究結果顯示，別嘌呤醇與lesinurad聯用時，無藥動學相互作用，但lesinurad可使別嘌呤二醇的AUC值降低25%～35%。

一項由208名對別嘌呤醇應答效果不佳的痛風患者參加的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱb期臨床研究對lesinurad與別嘌呤醇聯合使用的療效與安全性進行了評價，所有受試者在入組前均已接受了至少6周的穩定劑量別嘌呤醇(200～600 mg，qd)的治療，但其血漿尿酸水平仍不低于60 mg·L－1，肌酐清除率高于60 mL·min－1;在進行正式研究前的為期14 d的導入期中，受試者同時接受別嘌呤醇(與研究中劑量相同)和秋水仙堿(0.5～0.6 mg·d－1)作為痛風復發預防性用藥;隨后，受試者隨機接受lesinurad(200、400 和 600 mg，qd)+ 別嘌呤醇或安慰劑+別嘌呤醇，連續28 d。在試驗前和試驗期間，每周檢測受試者血漿尿酸水平，主要考察指標是用藥28 d后血漿尿酸的降低程度，安全性評價手段包括不良反應監測、實驗室檢查、生命體征、心電圖檢查和體格檢查。結果顯示，28 d后，接受lesinurad+別嘌呤醇聯合治療的受試者的血漿尿酸水平較治療前均顯著降低，其中接受lesinurad 600、400、200 mg的受試者的血漿尿酸水平分別降低了30%、22%和16%，接受安慰劑的受試者則升高3%;接受lesinurad+別嘌呤醇聯合治療的136名受試者和接受安慰劑+別嘌呤醇治療的72名受試者均報告10例次不良反應，主要為腹瀉、消化不良、酯酶水平升高、血尿和惡心，而且上述2個人群中分別有2和3人因不良反應停藥，但各組未見嚴重不良反應。

Ardea Biosciences公司稱其計劃啟動4項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，將在全世界招募2 000名痛風患者，以進一步評價lesinurad的有效性和安全性。其中兩項為旨在比較lesinurad+別嘌呤醇和單獨使用別嘌呤醇治療對標準別嘌呤醇療法應答不佳的痛風患者的療效和安全性的研究，分別預計在2013年7月和8月完成;第3項研究將評價對黃嘌呤氧化酶抑制劑耐受性不佳或忌用的痛風患者使用lesinurad的療效和安全性，預計在2013年2月完成;第4項研究將對lesinurad+非布索坦與單獨使用非布索坦在降低血漿尿酸水平和治療痛風石性痛風(tophaceous gout)方面的效果及安全性進行比較，預計在2013年8月完成。