妊娠哺乳期骨質疏松的研究進展

王永豐，韓 瑛(綜述)，王達義(審校)

(湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院脊柱外科，湖北十堰442000)

骨質疏松癥是指單位體積內骨量減少，骨組織顯微結構異常，導致骨脆性增加和易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病。妊娠哺乳期骨質疏松以急性腰背或髖股部疼痛為主要癥狀，可伴有功能障礙，鈣的代謝在發(fā)病過程中起著決定性作用。妊娠哺乳期婦女，鈣代謝除維持自身平衡外，尚需滿足胎兒、嬰兒生長發(fā)育的需要。有資料顯示，國內75%婦女鈣攝入嚴重不足，僅為孕婦日鈣推薦量的一半，故推測妊娠哺乳期骨質疏松極為常見［1］，提示應重視妊娠哺乳期骨質疏松，預防其發(fā)生。

1 妊娠期孕婦變化

1.1 妊娠期孕婦鈣量變化 妊娠期孕婦血鈣、尿鈣排泄率、腸道鈣吸收率都有許多變化。血鈣降低和血清蛋白的降低呈平行關系，均由血液稀釋而引起。尿鈣排泄率從正常非妊娠期婦女的160 mg/d增長到晚期妊娠的240 mg/d。腸道鈣吸收率從非妊娠期婦女的25%增長到晚期妊娠的50%。這種腸道鈣吸收率增長已成為診斷早期妊娠的依據，在此期間，母親骨骼中鈣貯備降低［2］，同時妊娠期孕婦需要吸收大量的鈣來供給胎兒。通過母乳喂養(yǎng)的婦女，丟失的鈣為300～400 mg/d，這意味著3個月哺乳將有25～30 g的鈣丟失，占全身鈣量的3%。如果哺乳期延長到6個月，意味著有6%的鈣丟失，在哺乳前6個月，這些鈣劑5%～10%來源于中軸骨。母親乳汁中鈣含量并不依賴于母親吸收鈣量的多少。總之，母親鈣攝取量以嬰兒的需求量為標準，又獨立于自身體內平衡機制，且丟失鈣將在斷奶后的幾個月后恢復。

1.2 妊娠期血 1，25-(OH)2VD3的變化 妊娠期血 1，25-(OH)2VD3等有適宜性改變，妊娠早期增長迅速，晚期達最高水平，除中期妊娠后適度降低。甲狀旁腺素相關肽在妊娠中期增高［3-4］，其他變化，包括雌激素、泌乳素等均能夠促進1，25-(OH)2VD3合成吸收及骨轉換。催乳素通過增加骨量和鈣吸收率提高生長激素效率［5］。妊娠中晚期雌激素、泌乳素均處于高水平，均可促進鈣吸收。哺乳期，血鈣及PTH均無改變，但妊娠晚期尿鈣排出量增加。1，25-(OH)2VD3高水平逐漸降至正常，導致腸道鈣吸收也逐漸下降。因此，鈣的平衡機制在妊娠期發(fā)揮主要作用，由于1，25-(OH)2VD3增加導致鈣吸收增加。其他相關激素也調整哺乳期鈣和骨代謝，如甲狀旁腺素相關肽在增加骨轉換中有重要意義［6］。骨礦物質轉換和骨轉換可能由雌激素降低和哺乳早期催乳素升高所致。哺乳早期血雌激素降低可能導致骨轉換增加［7］。斷奶后，卵巢激素分泌量恢復并降低甲狀旁腺素相關肽，促使骨量恢復。甲狀旁腺素相關肽可能參與由母體向胎兒鈣轉移［8］。

2 妊娠期骨質疏松癥的可能機制

在妊娠晚期或哺乳期婦女易發(fā)生骨質疏松性骨折特別是椎體發(fā)生壓縮性骨折。其具體機制不明，可能是婦女先天性或獲得性骨量減少，骨小梁改變使之不能承受生理狀態(tài)下的負重而發(fā)生骨折，大多數患者血鈣降低［9］。Parisi等［10］研究發(fā)現遺傳因素可能是骨量降低的原因。雌激素的缺乏，雌激素水平降低可使骨轉換增加和骨量丟失加快，且易致骨折。已證實雌激素替代治療能有效預防和阻止骨量的丟失。多種基因決定骨量多少且對骨轉換率起主要作用的競爭基因譜包括從調節(jié)鈣體內平衡到涉及局部骨細胞修復和激活的一系列基因。目前候選基因多態(tài)性主要分為3類:①調節(jié)骨代謝的激素受體基因;②影響骨骼組分的基因;③影響骨轉換的細胞因子基因或其受體基因。當前國際上最受關注的3個骨質疏松癥候選基因是雌激素受體基因、維生素D受體基因和Ⅰ型膠原蛋白基因［11］。

3 妊娠期骨量變化

妊娠可以刺激骨內膜內生骨，增加長骨骨皮質厚度。Holmberg-Marttila等［12］報道，測定未孕和妊娠四次以上的兩組婦女股骨皮質尺寸測量，股骨外徑從未孕31.1 mm增至平均生育5.5代婦女32.7 mm(5.1%增長率)，組間皮質厚度從17.6 mm增至19.3 mm(9.5%增長率)。這項精確研究指出妊娠或哺乳可以增加股骨骨膜和骨內膜內生骨，許多長骨可能均有此現象，這可能解釋新生兒骨骼出生時鈣需求量增加，通過骨吸收導致骨小梁變化，且骨膜位置可能是哺乳期鈣儲存庫。然而，最初觀察表明哺乳期骨內膜無作用，反而從骨小梁開始吸收。妊娠期從母親到嬰兒實現腸道鈣吸收的平衡和鈣轉換。妊娠早期骨吸收評價指標增加，妊娠晚期骨形成評價指標增加，表明骨轉換大量增加。骨量重新分配，主要皮質區(qū)的骨膜和骨內膜增加，總平衡接近0。當鈣攝取量為500 mg/d時，胎盤和腎臟總鈣丟失導致負平衡約200 mg/d。大量鈣源于骨骼，尤其是骨小梁。妊娠晚期，骨骼鈣丟失150～250 mg/d，導致鈣丟失13～22 g，相對于孕婦骨骼總鈣的1.5%～2.5%。然而，骨小梁原始概率僅占全骨骼的20%，這部分丟失為8%～15%，說明骨丟失導致骨質疏松與妊娠相關。Henderson等［13］在研究多胎妊娠骨量變化時指出，對美國一組多胎妊娠史、哺乳期長的芬蘭母親與未孕婦女比較骨密度，人口鈣攝取量無統計學意義。盡管高齡產婦骨密度降低已被證實，但最近一項對日本婦女的研究表明，連續(xù)妊娠對孕婦腰錐骨密度并未降低［14］。Giorgino等［15］觀察 20 對雙胞胎孕婦，骨量下降遠遠超過單胎妊娠。因此，應特別重視多胎妊娠母親，特別是同時具有其他危險因素者。總之，多胎妊娠對骨量的影響尚待商榷。

Sowers等［16］調查顯示，分娩后母乳喂養(yǎng)時間短或以人工喂養(yǎng)為主，骨形成吸收標志很快降到基礎水平。相反，6個月母乳喂養(yǎng)的母親，骨堿性磷酸酶升高，直到分娩12個月，生物標志才回到基線。在哺乳期前3個月，骨轉換增長較快。眾多學者認為分娩后喂養(yǎng)方式與哺乳期骨量改變有關。鈣平衡體系在哺乳期起重要作用，腸道鈣吸收增加。哺乳期1，25-(OH)2VD3水平未增長，而甲狀旁腺素相關肽和催乳素導致骨轉換保持高水平和細胞外液鈣水平正常，骨吸收促進骨生長，以補充母親奶水與腎臟丟失，在哺乳6個月骨量丟失約5%。飲食鈣吸收和母親奶水鈣形成無相關性，因此在骨小梁中鈣儲存用于維持奶水中的足夠鈣量，當飲食中鈣攝取低時骨丟失更為嚴重。6個月母乳喂養(yǎng)的母親，脊柱骨小梁骨量完全重建需要6個月到1年的時間。斷奶后雌激素增加，甲狀腺旁腺激素減少。目前尚無研究證實，母乳喂養(yǎng)甚至長達12個月者是否能完全恢復骨量。

Melton等［17］證實妊娠晚期或哺乳期婦女易發(fā)生骨質疏松性骨折，特別是椎體壓縮性骨折，這可能是婦女先天性或獲得性骨量減少，骨小梁改變使之無法承受生理狀態(tài)下的負重而致骨折，大多數患者血鈣降低。Petersen等［18］研究證實生育單胎或多胎婦女髖骨、椎骨骨折風險其實很低。因此，一種可能假說解釋為每次妊娠時，外徑擴大和股骨皮質厚度增加，股骨近段尺寸改變起保護股骨骨折的作用。

骨質疏松的嚴重后果是發(fā)生骨折，因此有效預防是關鍵，干預措施包括規(guī)律鍛煉、平衡飲食、避免高危行為，而妊娠哺乳期飲食習慣、體質量以及運動量的改變等都將影響骨代謝。Cranney等［19］研究證實，大量婦女在哺乳期攝取鈣低導致脊柱骨密度降低4.2%，而安慰劑組降低4.9%。斷奶后脊柱骨密度兩組增加分別為5.9%和4.4%，鈣 ＜800 mg/d，鈣補充劑量有保護作用。鈣劑和維生素D是各種治療方法的必要條件。二膦酸鹽可抑制破骨細胞活性，降低骨轉換，增加骨密度，是骨質疏松癥一線治療藥物。大量臨床試驗顯示二膦酸鹽對妊娠和哺乳期婦女有顯著的治療效果，并能有效預防椎骨、非椎骨和股骨頸骨折［20］。Tanriover等［21］研究雙胎妊娠后發(fā)生嚴重骨質疏松年輕婦女，首先給予雙膦酸鹽，后給予雷奈酸鍶，骨密度顯著增加，雷奈酸鍶可能是一種妊娠哺乳期骨質疏松治療新的替代藥物。

4 結語

妊娠哺乳期骨質疏松病因未明，大多數妊娠哺乳期婦女補足鈣量，避免危險因素，一旦發(fā)生腰背或髖股疼痛，可行骨量測定和必要的影像學檢查，及早診斷，積極治療。目前，促進骨礦化藥物與抑制骨吸收藥物用于妊娠哺乳期骨質疏松的治療，對于骨折患者，應積極選擇合適的手術方案，以期獲得良好的預后。

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