經顱電刺激小腦頂核在腦血管病中的應用

蔡艷麗(綜述)，羅 勇(審校)

(重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶400016)

臨床上使用的經顱小腦頂核電刺激儀(以下簡稱“FNS儀”)是模擬動物實驗電刺激小腦頂核(fastigial nucleus stimulation，FNS)設計的，采用數字頻率合成仿生物電，通過粘貼于兩耳后乳突的隨棄式電極貼片，利用電場效應，直接穿透顱骨，將安全有效的刺激脈沖電流無創引入小腦頂核區。電流可達到腦內較深組織，作用于腦細胞和腦血管，對人的腦部進行電刺激治療。

FNS治療腦血管病的機制尚不完全明了，但與FNS可啟動“預防性及治療性中樞神經源性神經保護”(conditioned central neurogenic neuroprotection，CCNN)機制密切相關。CCNN是 Reis等［1］在1997年提出的概念，他們認為CCNN是機體本身固有的自身保護機制，受內外環境刺激后被激活，通過促進有利物質合成增多，抑制有害物質合成，使大腦對缺血、缺氧等傷害性刺激的耐受性增高，并可持續一段時間的一種自身保護機制。CCNN是通過激活一系列神經反射而產生的神經保護反應。FNS后產生的神經保護作用是CCNN的典型代表。汪曉玲等［2］在國內外大量實驗基礎上總結了FNS后產生CCNN的可能機制:抑制炎性反應、降低缺血半暗帶的電興奮性、抑制神經元凋亡、促進結構重建和功能恢復、促進內源性神經干細胞生長。

1 FNS與腦梗死

1.1 FNS儀可改善運動功能 近年來，腦梗死的治療一直是神經病學家們關注的焦點，但如何提高療效一直困擾著廣大醫護人員。1991年 Reis等［3］發現，電刺激大腦中動脈梗死大鼠的小腦頂核后，可使梗死體積減少40%以上。1997年，楊軍等［4］率先報道了 FNS 儀治療腦血管病的療效觀察:FNS對輕、中、重不同病情程度的腦血管病患者都有促進神經功能恢復的作用;應用單光子發射計算機斷層成像術觀察FNS后梗死區、血腫區的血流明顯改善;FNS后患側腦血管阻力降低，腦血流改善，健側血流也得到改善。其后，FNS儀因其安全、有效、無創等優點在臨床上逐漸被推廣。大部分腦梗死患者遺留肢體功能障礙，改善肢體功能障礙是改善腦梗死患者預后的根本，也是使患者重新回歸社會的重要途徑。學者們進行了大量的臨床分析實驗，以美國國立衛生研究院卒中量表、中國卒中量表等進行神經功能缺損評分，以簡式Fugl-Meyer評分進行運動功能評定，以Barthel指數評分進行日常生活能力評定，從不同角度得出結論:FNS儀能顯著改善腦卒中患者的神經功能缺損，改善運動功能，改善日常生活能力［4-5］。

1.2 FNS可改善腦梗死的其他癥狀 大量研究表明，FNS不僅能顯著改善腦梗死患者的肢體功能障礙，還能改善腦梗死引起的其他癥狀［5-9］。研究發現［5］，FNS在改善面癱、大腦皮質覺醒及睡眠方面療效獨特，可顯著改善急性腦梗死的伴隨癥狀，如頭暈、眩暈、頭痛等，可使70%的患者肌力提高1級以上，神經功能缺損評分積分減少0～14分(對照組0～10分)，平均積分減少(5.56±3.32)分［對照組(2.36 ±2.40)分］。謝冬玲等［6］將 FNS 用于小腦梗死的患者，治療1個月后發現FNS組Berg平衡量表評分(45.8 ±6.7)分，較對照組(26.9 ±7.3)分有較大改善，表明FNS能有效改善小腦梗死患者平衡障礙的恢復。將FNS用于75例假性球麻痹的腦梗死患者，用洼田飲水實驗、改良的Frenchay法進行評估，結果表明，FNS治療對改善假性球麻痹有比較確切的療效，能改善患者的構音障礙和吞咽困難;還有研究表明，FNS可減少吞咽功能障礙發生率、持續時間和吸入性肺炎的發生率［7-8］。加用FNS儀治療30 d可顯著提高腦卒中后運動性失語患者的失語商值，表明FNS能改善腦卒中后運動性失語患者的語言功能［9］。

1.3 FNS治療腦梗死的可能機制 自發現FNS可減小腦梗死體積后，國內外大量學者對其機制進行探討。動物實驗已證實其機制與FNS可抑制炎性反應、降低缺血半暗帶的電興奮性、抑制神經元凋亡等有關。臨床研究證實，FNS治療腦梗死與以下機制有關［10，13-15］:FNS 可降低血漿神經肽 Y，升高血漿降鈣素基因相關肽，減少血漿內皮素1分泌，能改善血液流變學指標，血漿神經肽Y、血漿內皮素1降低，血漿降鈣素基因相關肽升高，將有利于腦血管的舒張，血液黏稠度降低，可抑制血小板的聚集和血小板對血管內皮的黏附，從而改善腦血液循環，改善梗死病灶的缺血狀態［10-12］。FNS可降低急性腦梗死患者血清神經元特異性稀醇化酶、S100(一種酸性鈣結合蛋白，主要分布于星形膠質細胞內)水平，表明FNS有保護神經元和膠質細胞的作用［13］。李光勤等［14］研究發現，FNS能提高體內的抗凋亡蛋白APO-1/Fas、Bcl-2水平，發揮抗凋亡作用，并認為這可能是FNS治療腦梗死的機制之一。FNS可使血清超氧化物歧化酶活性、一氧化氮水平和抗氧化能力提高及丙二醛水平降低，從而降低了自由基對腦的損害［15］。但FNS對一氧化氮水平的影響還存在爭議。FNS可縮短聽覺誘發電位各波和波間的潛伏期，可縮短體感誘發電位中樞傳導時間，感覺傳入通路功能改善，提示FNS可能通過影響神經纖維的電傳導特性而起作用［16-17］。動物實驗已證實FNS可抑制腦缺血后的炎性反應，而臨床尚無相關報道。

2 FNS與腦出血

腦出血是腦卒中重要的一部分(占20%～30%)，其常規治療主要是脫水、調整血壓、防止并發癥，治療手段較腦梗死局限。研究發現，FNS能改善腦出血后患者的肢體運動功能和日常生活活動能力［4］，其機制與FNS可改善大腦循環，增加大腦皮質的局部腦血流，減輕腦水腫，保護神經元和膠質細胞的結構與功能有關［18］。康進等［19］在腦出血患者病情穩定后加用FNS治療，無再出血及顱內壓增高等不良反應，其肢體運動功能和Barthel指數均高于對照組，認為使用FNS對高血壓腦出血術后神經、肢體功能的恢復有很大的促進作用，可加速患者的康復，有效提高患者的生活質量。給予腦出血患者FNS治療，可使腦水腫完全消退時間減少，平均減少4.8 d［20］。FNS治療腦出血21 d后，通過CT測量血腫體積，發現血腫體積較對照組明顯減小，同時中國卒中量表評分也較對照組明顯減少［21］。有學者認為［22］，FNS能明顯緩解急性腦出血患者的占位效應，減少了手術治療帶來的組織水腫而導致的神經功能缺失，避免了使用甘露醇帶來的腎功能受損或電解質紊亂，這為不適宜手術及運用甘露醇的患者提供了一種新的治療方法，且FNS與甘露醇聯用可提高腦出血后腦水腫及血腫的療效。但生命體征不平穩，或腦出血急性期不是FNS的適應證。

事實上，FNS對不同病情程度、不同部位、不同癥狀、不同時期的腦卒中患者都有提高療效、減少并發癥、改善預后的作用。

3 FNS與腦卒中后抑郁

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是常見的心理障礙，是指腦卒中后不同程度的抑郁癥狀持續2周以上，不僅影響患者的生活質量，也在一定程度上影響腦卒中患者的康復。PSD是腦卒中的常見并發癥，患病率為30%～50%，其具體發病機制尚不明確。目前，臨床將FNS儀用于PSD患者，取得了預期療效。

將FNS用于漢密頓抑郁量表評分＞8分的腦卒中患者，治療2周后患者抑郁癥狀即有改善，3個月時改善更明顯，表明FNS對患者的抑郁癥狀有改善作用［23］。FNS與百憂解聯用治療50 d后，治療組漢密頓抑郁量表評分顯著降低，Barthel指數明顯增高［24］。FNS與氟西汀聯合治療2周后PSD患者癥狀即有明顯改善，較氟西汀組起效更快、更明顯，減輕了抑郁癥狀，改善了神經功能缺損［25］。在口服三環類抗抑郁藥物的基礎上加用FNS治療PSD，漢密頓抑郁量表分值下降更明顯，血中5-羥色胺的水平較前明顯升高，而單純使用三環類抗抑郁藥5-羥色胺升高不明顯，并推測FNS可使腦內神經元合成5-羥色胺的含量增加［26］。朱曉鋼等［27］認為抗抑郁藥不良反應較大，通過FNS改善病損區供血情況，使大腦5-羥色胺釋放增多，減少患者的服藥不良反應，不用抗抑郁藥即能改善PSD患者的癥狀。尤志珺等［28］發現FNS治療20 d后，PSD患者血漿中5-羥色胺、去甲腎上腺素水平上升，PSD患者的抑郁狀態和日常生活活動能力得到改善，并認為FNS治療PSD的可能機制是FNS促進了單胺類神經遞質的釋放和顯著改善腦血流量。

由此可見，FNS為PSD提供了一種新的非藥物治療手段，值得在臨床推廣。

4 FNS與血管性癡呆

據WTO統計，在中國，血管性癡呆(vascular dementia，VD)占癡呆的62%，是中國老年性癡呆的主要組成部分。VD是目前唯一可有效防治的癡呆。VD患者存在全腦廣泛的腦血流灌注降低。目前的治療重點主要是改善腦動脈硬化，研究表明尼莫地平、多奈哌齊等有確切療效，但其對VD患者神經功能缺損恢復作用不明顯，而 FNS可彌補這一不足［29-30］。

史欣等［29］用電刺激小腦頂核及百會穴及口服活腦沖劑治療VD，p300(是事件相關電位的內源性成分，受物理特性刺激的影響小，是反映認知功能客觀敏感的指標)及日常生活活動能力明顯改善，治療效果較尼莫地平組療效好。FNS和多奈哌齊聯合應用，可改善VD患者的認知功能障礙和神經功能缺損［30］。吳冰潔等［31］用經顱多普勒觀察到 FNS治療可使VD患者頸內動脈血流速度增快，可改善患者認知功能和日常生活能力，減少并發癥，縮短住院時間。通過比較簡易精神狀態檢查和日常生活活動能力評分發現，奧拉西坦聯合FNS治療較吡拉西坦聯合曲克蘆丁的療效顯著，能夠減輕患者的癡呆程度，提高患者的日常生活能力［32］。高壓氧并用FNS也能有效提高VD的療效，治療組的顯效率(80.0%)明顯高于對照組(54.3%)，治療組的中國卒中量表、簡易精神狀態檢查、改良的社會活動功能評分較治療前均有改善［33］。

5 FNS與短暫性腦缺血發作

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)是腦卒中的高危因子，部分TIA最終發展為腦梗死，因此有效控制TIA將從很大程度上降低腦梗死的發病率。目前對TIA的治療主要是抗血小板聚集、抗凝及對癥處理。Li等［34］和李彩萍等［35］將 FNS用于22例TIA患者，治療20 d后，肱動脈內徑變化率由(4.59 ±3.32)%增至(10.34 ±3.13)%，治療前后有顯著差異，而未用FNS組肱動脈內徑變化率由(4.68 ±3.20)%增至(5.10 ±3.29)%，差異無顯著意義，表明FNS治療能明顯改善肱動脈內徑反應性血管充血功能，并推斷FNS可以改善TIA患者的血管內皮功能，從而改善TIA患者的預后。由此可見，FNS對血管內皮有保護作用，為TIA的治療提供了新的思路。但FNS與TIA的研究相對較少，有待于進一步觀察FNS對TIA的臨床療效及機制。

6 其他

除上述腦血管疾病外，FNS還被報道用于其他精神神經疾病，如偏頭痛、緊張型頭痛、抑郁癥、帕金森病、貝爾麻痹、乙型腦炎后遺癥、腦動脈硬化癥等，還可用于心律失常、眼科疾病，甚至在心肌梗死治療中潛力很大。

FNS治療時選擇的部位是在兩耳后乳突處，該處是小腦頂核在體表的投射點。治療時可每天1～2次，每次30～45 min，頻率多選擇198 Hz左右，治療強度70%～120%，主要依據患者的主觀感受調整。療程可短可長，對疾病的早、中、晚期均有療效，對輕、中、重度疾病均有治療效果。但FNS治療疾病的最佳干預時間還需要進一步探究。臨床研究證實，FNS對患者心率、血壓、呼吸的影響較小，常見不良反應為電極粘貼處皮膚發紅、發癢，少部分患者在治療時有頭痛、發脹、酸痛等不適，適當調整治療參數，采用個體化治療方案，均能改善患者的不適感。

7 結語

FNS作為腦血管疾病治療的一種安全有效的治療方案，已經引起了越來越多的注意和重視。腦血管病后發生一系列復雜的病理反應，FNS可從多方面、多靶點對大腦產生保護作用，值得在臨床上推廣應用。隨著對小腦頂核奧秘的不斷探索，FNS治療腦血管病的機制將更加完善，FNS在臨床的應用將更加有利于患者。

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