從臨床優(yōu)勢看DPP-4抑制劑替代磺脲類藥物的可能性

磺脲類藥物應(yīng)用于臨床治療糖尿病已有五十多年的歷史，其降糖效果肯定，價格低廉，在2型糖尿病的治療中占有重要地位。但其存在低血糖風(fēng)險大、增加體重、易繼發(fā)性失效等缺點，限制了它在臨床的應(yīng)用。近幾年來新上市的降糖藥物DPP-4抑制劑則表現(xiàn)出降糖效果良好、低血糖風(fēng)險小、不增加體重、效果持久等優(yōu)勢。越來越多的國內(nèi)外指南將DPP-4抑制劑推薦為糖尿病治療的二線用藥，體現(xiàn)出替代磺脲類藥物的趨勢。

DPP-4抑制劑可降低血糖，從而用于糖尿病的治療。現(xiàn)已上市的DPP-4抑制劑包括西格列汀、維格列汀及沙格列汀等[1,2]。口服后可以迅速并幾乎完全被吸收，30～60min內(nèi)即可抑制血漿中90％以上的DPP-4活性。服藥后12h，體內(nèi)DPP-4的活性仍被明顯抑制。DPP-4抑制劑代謝產(chǎn)物主要通過肝腎兩種途徑清除。

DPP-4抑制劑的作用

1.基礎(chǔ)研究

磺脲類藥物的主要作用機(jī)制是通過結(jié)合磺脲類藥物受體而激活B細(xì)胞，促使細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀通道關(guān)閉，促進(jìn)胰島素分泌，從而降低血糖。但多項基礎(chǔ)研究顯示，鉀通道關(guān)閉后鈣內(nèi)流的超負(fù)荷和胰島B細(xì)胞活化后產(chǎn)生大量自由基損傷可誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞的凋亡增加。而針對DPP-4抑制劑的基礎(chǔ)研究顯示，其可使糖尿病小鼠空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)顯著下降[3,4]，并增加肥胖糖尿病大鼠的胰島素分泌，改善OGTT作用，對正常SD大鼠空腹血糖和胰島素卻無影響[5]。同時還發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑可使糖尿病動物胰島A細(xì)胞數(shù)量減少，B細(xì)胞面積和數(shù)量增加，B細(xì)胞數(shù)量和A細(xì)胞數(shù)量比例趨于正常，血液中胰高血糖素濃度下降，胰島素濃度明顯上升[3,6,7]。還可以明顯降低血漿天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮和肌酐濃度以及腎臟中脂質(zhì)過氧化作用、黃嘌呤氧化酶活性，明顯增加其他抗氧化酶活性，減少受損細(xì)胞DNA片斷化和凋亡[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑還可以阻止糖尿病動物外周神經(jīng)退化[9]。

2.臨床應(yīng)用

磺脲類藥物降糖效果可靠，在2型糖尿病治療中占有重要地位。臨床研究表明，DPP-4抑制劑對2型糖尿病患者具有與磺脲類相當(dāng)?shù)慕堤切Ч覠o論是單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥都很少產(chǎn)生耐藥性，不良反應(yīng)很少，是一種良好的臨床治療糖尿病藥物。

2.1 單藥治療 一項納入530例亞洲2型糖尿病患者的西格列汀單藥安慰劑對照研究顯示，西格列汀治療18周可使患者HbA1c水平顯著降低1.0％。與安慰劑相比，血糖達(dá)標(biāo)率更顯著，且HbA1c基線水平越高，降糖效果越顯著[10]。另一項納入260例≥65歲2型糖尿病患者的研究表明，西格列汀可較安慰劑顯著降低患者HbA1c水平，最高降幅達(dá)1.6％。

一項比較維格列汀單藥治療與格列齊特療效的研究顯示，對于HbA1c＜7％達(dá)標(biāo)率，維格列汀（50mg bid）單藥治療與格列齊特治療無差異。維格列汀組無低血糖事件報告，該組患者體重增加顯著小于格列齊特組。

2.2 聯(lián)合治療 近些年進(jìn)行的DPP-4抑制劑分別和二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物、磺脲類藥物、胰島素聯(lián)合用藥實驗中，結(jié)果均顯示出較上述藥物單用組更好的血糖控制效果，以及低血糖發(fā)生幾率降低[11-14]。

2009～2011年全國糖尿病血糖控制狀況調(diào)查顯示，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍提高HbA1c達(dá)標(biāo)率約2倍，優(yōu)于磺脲類聯(lián)合二甲雙胍。一項為期2年的研究顯示，在二甲雙胍基礎(chǔ)上使用西格列汀治療，其B細(xì)胞功能和胰島素抵抗改善顯著優(yōu)于磺脲類藥物治療組，因此獲得優(yōu)于磺脲類藥物的持久降糖。研究還證實，相對于二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)用磺脲類，其聯(lián)用DPP-4抑制劑的血糖波動小。二甲雙胍基礎(chǔ)上加用維格列汀或格列美脲治療52周臨床研究結(jié)果顯示，維格列汀療效與格列美脲相當(dāng)，且在基線HbA1c＞8％的亞組患者中，HbA1c自基線的平均變化在維格列汀組為-0.9％，格列美脲組為-1.0％。格列美脲組的低血糖事件比維格列汀組多10倍以上。格列美脲導(dǎo)致體重增加，平均約1.6kg，維格列汀組無體重增加。

DPP-4抑制劑藥物安全性

1.低血糖風(fēng)險

低血糖事件對人體的危害不亞于高血糖，嚴(yán)重低血糖可誘發(fā)腦血管意外和心肌梗死，特別是發(fā)生在夜間的老年糖尿病患者。磺脲類藥物作用于B細(xì)胞，非葡萄糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素分泌，在低血糖水平仍能促進(jìn)胰島素分泌，降低B細(xì)胞對葡萄糖的敏感性，發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件的風(fēng)險較大，限制了它的應(yīng)用，尤其是老年2型糖尿病患者。而DPP-4抑制劑的降糖作用具有血糖濃度依賴性，在血糖升高時降低血糖，血糖正常時則不降低血糖。臨床研究顯示，DPP-4抑制劑單藥應(yīng)用時幾乎無低血糖風(fēng)險，與其他降糖藥物聯(lián)用也只有輕度低血糖反應(yīng)，發(fā)生率約5％[15]。

2.體重變化

超重和肥胖是誘發(fā)2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要危險因素。研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用磺脲類藥物均可以導(dǎo)致體重增加。而DPP-4抑制劑無論短期或長期應(yīng)用，對糖尿病患者的體重影響始終是中性的，既不增加體重，也不顯著減輕體重[15]。這是因為DPP-4抑制劑增加內(nèi)源性GLP-1水平，通過與中樞及胃部GLP-1受體結(jié)合，抑制食物中樞，降低食欲，延遲胃排空，增加飽腹感，使進(jìn)食量減少，熱量攝入少而不增加體重。

3.心血管風(fēng)險

2型糖尿病患者發(fā)生心腦血管疾病的危險性比健康人高2～4倍。DPP-4抑制劑可增強(qiáng)多巴胺的心肌應(yīng)力，改善心肌收縮功能，增加左室射血分?jǐn)?shù)，增加缺血心肌的血流速度，改善缺血心肌功能[16]。另外還可顯著增加循環(huán)血液內(nèi)皮祖細(xì)胞，對維護(hù)血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整和功能有一定潛能，可減緩糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生[17]。而多項研究顯示，DPP-4抑制劑無論單用還是聯(lián)合應(yīng)用，均無心血管不良事件發(fā)生。

4.不良反應(yīng)

目前臨床上針對DPP-4抑制劑所做的大量研究中只發(fā)現(xiàn)有些患者出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，常見的有惡心、腹瀉、腹痛、咳嗽、疲勞等，尚未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)[18]。一項對應(yīng)用西格列汀治療的2型糖尿病患者隨訪1年的研究結(jié)果顯示，急性胰腺炎發(fā)生率極低，與安慰劑及二甲雙胍無明顯差異[19]，但尚需做長期深入的臨床觀察，以便進(jìn)一步確認(rèn)其安全性。

小 結(jié)

綜上所述，DPP-4抑制劑通過其獨(dú)特的降糖機(jī)制顯著降低血糖，療效與磺脲類相當(dāng)，并在低血糖風(fēng)險低、不增加體重以及能改善胰島細(xì)胞功能方面優(yōu)于磺脲類藥物，在臨床上顯示出極好的應(yīng)用前景，為2型糖尿病患者帶來新的希望。但DPP-4抑制劑上市時間不長，許多方面還需做更進(jìn)一步的深入研究，因此替代磺脲類藥物還有較長的路要走。

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