降糖藥物的黃金搭檔——DPP-4抑制劑+二甲雙胍

南方醫科大學珠江醫院內分泌代謝科 楊銳 蔡德鴻

治療2型糖尿病的新型口服藥物——二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，是一類絲氨酸蛋白酶，能夠特異性地裂解胰高糖素樣肽1（GLP-1）的N端二肽殘基，是體內外主要促使GLP-1降解、失活的關鍵酶之一。DPP-4抑制劑的作用機制是通過抑制DPP-4，提高體內內源性GLP-1的濃度，延長其活性，從而達到控制血糖的目的。二甲雙胍為2型糖尿病患者的基礎用藥，其作用機制為抑制肝糖原輸出，改善胰島素抵抗。DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯用，具有諸多優勢，如更有效地控制血糖，不增加低血糖風險，不增加體重等。

DPP-4抑制劑+二甲雙胍能夠更有效降低HbA1c及FPG

多項研究證實，目前上市的主要的DPP-4抑制劑，如西格列汀[1]、沙格列汀[2]、維格列汀[3]及Linagliptin[4]，其單藥治療 2型糖尿病患者，均能有效降低HbA1c及FPG，其降低HbA1c的幅度約0.6％～1.05％，降低FPG約1.0～1.6mmol/L。在DPP-4抑制劑單藥治療2型糖尿病的3項國際臨床研究中，基線平均HbA1c為7.5％～8.2％的2型糖尿病患者接受DPP-4抑制劑12～18周治療后，HbA1c水平較安慰劑組下降0.6％～1.05％。

有人將701例單用二甲雙胍治療無效的2型糖尿病患者，隨機加入西格列汀100mg/d或安慰劑，治療24周后，西格列汀組HbA1c下降0.65％，FPG下降1.4mmol/L[5]。二甲雙胍與Linagliptin聯合治療二甲雙胍難以控制的2型糖尿病患者，HbA1c水平較安慰劑組平均降低0.64％[6]。一項為期24周的雙盲、安慰劑對照研究中，對單用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀2.5mg、5mg、10mg各組的HbA1c較基線平均下降0.59％、0.69％、0.58％，而安慰劑組上升0.13％，療效顯著優于安慰劑組（P＜0.01）[7]。在一項為期12周的研究中，在原來應用二甲雙胍的基礎上加用維格列汀，HbA1c較單用二甲雙胍減少0.7％[8]。Bosi等將1179例初次治療的2型糖尿病患者分為維格列汀與大劑量二甲雙胍治療組（50mg+1000mg，每日2次）、維格列汀與小劑量二甲雙胍治療組（50mg+500mg，每日2次）、維格列汀單藥治療組、大劑量二甲雙胍單藥治療組，結果揭示，四組HbA1c降低幅度分別為1.8％、1.6％、1.1％和1.4％，以維格列汀與大劑量二甲雙胍治療組降幅最大，差異均有統計學意義[9]。德國PROVIL研究[10]納入了3881例糖尿病病程約6年，平均HbA1c為7.6％～7.9％之間2型糖尿病患者，分為維格列汀加用二甲雙胍組、維格列汀與二甲雙胍復合片組、二甲雙胍與其他口服藥物降糖組（磺脲類藥物組、格列酮組、其他DPP-4抑制劑組），結果顯示，前兩組HbA1c降幅均為0.9％，較其他組平均降幅0.6％更為理想，差異有統計學意義（P＜0.0001）。為了比較Linagliptin 5mg（每日1次）和Linagliptin 2.5mg與二甲雙胍的聯合制劑（每日2次）在控制血糖的效果差異，研究者納入491例2型糖尿病患者，基線HbA1c為7.0～10.0％。治療12周后，Linagliptin 2.5mg與二甲雙胍合劑（每日2次）給藥方式降低HbA1c的幅度與Linagliptin 5mg（每日1次）相似，提示兩次給藥方式的非劣效性糖化HbA1c控制[11]。

綜上所述，多項國際臨床研究分別在不同降糖方案基礎上加用DPP-4抑制劑，HbA1c較基線降低0.56％～0.9％[12]。DPP-4抑制劑單藥治療2型糖尿病患者效果肯定，聯合使用二甲雙胍以后，能進一步降低HbA1c及FPG，且不增加不良事件的發生。

DPP-4抑制劑+二甲雙胍治療無體重增加、低血糖風險低

在2型糖尿病治療的過程中，體重增加為常見的不良反應，低血糖事件是2型糖尿病治療達標的重要障礙。如何減輕或者避免體重增加和低血糖事件，是評價治療方案安全性的主要指標。如果能最大幅度地減少上述不良反應的發生幾率，將大大增加醫患雙方的信心。DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯合使用，不增加體重，低血糖風險低，在口服藥物治療2型糖尿病的方案選擇中，具有明顯的優勢。

一項入選1306例2型糖尿病患者的隨機、對照研究中[13]，患者被隨機分成四組：沙格列汀5mg+甲雙胍500mg，沙格列汀10mg+二甲雙胍500mg，沙格列汀10mg+安慰劑和二甲雙胍500mg+安慰劑。在治療的起始5周內，各組二甲雙胍的劑量逐漸增加到最大（2000mg/d）。24周后，與單藥治療相比較，各組不良事件及低血糖事件發生率相當。提示了沙格列汀與二甲雙胍聯合使用，在增加藥物種類及劑量的情況下，與二甲雙胍單藥治療相比較，低血糖事件發生率未增加。不只是顯示出聯合用藥的有效性，更說明了聯合用藥具有良好的安全性。在沙格列汀與二甲雙胍聯合治療的Ⅲ期研究中，予2.5mg（每日1次）治療，體重自基線至第24周后體重下降1.43kg[14]。沙格列汀聯合二甲雙胍治療的患者體重平均下降1.1kg，而格列吡嗪與二甲雙胍聯合治療的患者體重平均上升1.1kg，差異具有統計學意義（P＜0.0001）[15]。為比較西格列汀聯合二甲雙胍的安全性，1091例2型糖尿病患者隨機分為6組：西格列汀100mg/二甲雙胍1000mg、西格列汀100mg/二甲雙胍2000mg、二甲雙胍1000mg、二甲雙胍2000mg、西格列汀100mg和安慰劑，各藥物治療組低血糖發生率較和安慰劑組相比沒有顯著差異，各聯合治療組的胃腸道不良反應發生率和各自的二甲雙胍單藥治療組相似[16]。

一項比較單用二甲雙胍不能有效控制血糖的2型糖尿病患者分別聯用西格列汀和格列美脲的研究中，隨機接受西格列汀（100mg/d）或格列美脲（1～6mg/d）治療30周。結果顯示，西格列汀組低血糖發生率為7％，格列美脲組22％，此外，西格列汀組平均體重下降0.8kg，格列美脲組增加1.2kg，兩組間差異顯著[17]。一項為期52周的比較維格列汀（50mg，每日2次，n=295）和吡格列酮（30mg，每日1次，n=281）分別聯合二甲雙胍（≥1500mg）的療效和安全性的試驗中，經過52周的聯合治療后，整體不良事件和外周水腫發生率相似，吡格列酮組平均體重增加2.6kg，而維格列汀組體重無明顯增加[18]。

綜上所述，大多數研究表明，DPP-4抑制劑對體重的影響是中性的，與磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物和胰島素相比減少了體重的增加[19]。

二甲雙胍有助于降低DPP-4活性

DPP-4是體內降解GLP-1活性的主要酶，通過分解GLP-1而使得腸促胰島素效應降低，后者導致血糖升高，是2型糖尿病發病的重要機制之一。目前用于降低DPP-4活性的藥物，即DPP-4抑制劑，能抑制DPP-4對GLP-1的降解作用，延長或增加GLP-1的作用，在血糖控制上體現出良好的優勢。二甲雙胍的主要作用機制主要是抑制肝糖原輸出，改善胰島素抵抗等。但二甲雙胍具有許多降糖外的作用，如抗腫瘤、改善血脂、改善心血管事件預后等。二甲雙胍是否對DPP-4的活性有影響尚未闡明。

有研究證實，2型糖尿病患者血漿空腹DPP-4活性較非糖尿病患者明顯升高，而餐后的DPP-4活性在不同組間未顯示出差異，DPP-4活性與FPG及HbA1c顯著相關，與糖尿病病程、年齡及進餐和血糖波動無明顯相關性[20]。DPP-4活性還與非酒精性脂肪性肝病有關，DPP-4活性與谷丙轉氨酶及GGT一樣，可能是非酒精性脂肪性肝病的一個重要的生化標志[21]。已經證實，二甲雙胍可以改善脂肪肝患者的胰島素抵抗，胰島素抵抗與2型糖尿病發病及發展密切相關，同時，DPP-4在2型糖尿病發病中起了重要的作用，因此，有理由可推測，二甲雙胍與DPP-4的活性之間可能存在某種聯系。

意大利研究者對30例2型糖尿病患者和20例非糖尿病對照者進行血漿DPP-4活性比較，發現2型糖尿病患者的血漿DPP-4活性較非糖尿病患者高33％。在42例輔以基礎胰島素治療的2型糖尿病患者中，盡管HbA1c水平降低1.5％，但強化降糖并未降低DPP-4活性。然而，二甲雙胍治療卻與DPP-4活性明顯降低有關，且獨立于年齡、性別、體質指數及HbA1c。據此認為，2型糖尿病患者的DPP-4活性增強，而二甲雙胍可降低其活性[22]。如果這種情況得到更大樣本的證實，并能進一步闡明2型糖尿病患者DPP-4活性升高的原因及二甲雙胍降低DPP-4活性的機制，將給臨床治療帶來新的思路。

DPP-4抑制劑可抑制餐間及夜間肝糖輸出，并通過改善胰島素抵抗進一步降低血糖，二甲雙胍能夠抑制肝糖輸出，并增加外周組織對胰島素的敏感性，二者聯合安全有效、簡單方便，是降糖藥物的黃金搭檔。

[1] Asehner P, Kipnes MS, Luneeford JK, et al.Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy glycemic control in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care, 2006, 29（12）：2632-2637.

[2] Rosenstock J, Aguilar-Salinas C, et al.Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin, 2009, 25（10）：2401-2411.

[3] Scherbaum WA, Schweizer A, Mari A, et al.Effivacy and tolerability of vildagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia[J].Diabetes Obes Metab, 2008, 10：675-682.

[4] Owens DR. Linagliptin monotherapy improves glycaemic control and measures of beta-cell function in Type 2 diabetes.Poster No 548-P from the 70th American Diabetes Association Scientific Sessions[C].25-29 June 2010, Orlando, Florida, U.S.A.

[5] Charbonnel B，Karasik A.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 dabetes inadequately controlled with metformin alone[J].Diabetes Care, 2006, 29（12）：2638-2643.

[6] Ross SA, Rafeiro E, Meinicke T, et al.Efficacy and safety of Linagliptin 2.5mg twice daily versus 5mg once daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin：a randomised, double-blind, placebocontrolled trial[J].Curr Med Res Opin, 2012, 28（9）：1465-1474.

[7] DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ, et al.The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone[J].Diabetes Care, 2009, 32（9）：1649-1655.

[8] Ahern B, Gomis R, Standl E, et al.Twelve and 52 week effivacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care, 2004, 27：2874-2880.

[9] Bosi E, Dotta F, Jia Y, et al.Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatmentnative patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Obes Metab, 2009, 11：506-515.

[10] Bluher M, Kurz I, Dannenmaier S, et al.Efficacy and safety of vildagliptin in clinical practice-results of the PROVIL-study[J].World J Diabetes, 2012, 15, 3（9）：161-169.

[11] Ross SA, Rafeiro E, Meinicke T, et al.Efficacy and safety of Linagliptin 2.5mg twice daily versus 5 mg once daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin：a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J].Curr Med Res Opin, 2012, 28（9）：1465-1474.

[12] Charbonnel B, Karasik A, Liu J, et al.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone[J].Diabetes Care, 2006, 29（12）：2638-2643.

[13] Jadzinsky M, Pfutzner A, Pacheco E, et a1.Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy：a randomized controlled trial[J].Diabetes Obes Metab, 2009, 11（6）：611-622.

[14] Defronzo RA.The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone[J].Diabetes Care, 2009, 32（9）：1649-1655.

[15] Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al.Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone：a 52-week randomised controlled trial[J].Int J Clin Pract, 2010, 64（12）：1619-1631.

[16] Goldstein BI, Feinglos MN, Lunceford JK, et a1.Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care, 2007, 30（8）：1979-1987.

[17] Arechavaleta R, Seck T, Chen Y, et a1.Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy：a randomized, double-blind, noninferiority trial[J].Diabetes Obes Metab, 2011, 13（2）：160-168.

[18] Bolli G, Dotta F, Colin L, et a1.Comparison of vildagliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J].Diabetes Obes Metab, 2009, 11 （6）：589-595.

[19] Amori RE, Lau J, Pittas AG.Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes：systematic review and meta-analysis[J].J Am Med Assoc, 2007, 298（2）：194-206.

[20] Ryskjaer J, Deacon CF, Carr RD, et al.Plasma dipeptidyl peptidase-IV activity in patients with type-2 diabetes mellitus correlates positively with HbAlc levels, but is not acutely affected by food intake[J].Eur J Endocrinol, 2006, 155（3）：485-493.

[21] Firneisz G, Varga T, Lengyel G, et al.Serum dipeptidyl peptidase-4 activity in insulin resistant patients with non-alcoholic fatty liver disease：a novel liver disease biomarker[J].PLoS One, 2010, 18, 5（8）：e12226.

[22] Fadini GP, Albiero M, Menegazzo L, et al.The increased dipeptidyl peptidase-4 activity is not counteracted by optimized glucose control in type 2 diabetes, but is lower in metformin-treated patients[J].Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14（6）：518-522.