從2型糖尿病發病機制看DPP-4抑制劑的療效優勢

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內分泌科 胡蜀紅 余學鋒

目前2型糖尿病的流行的日趨嚴重，亞洲國家包括中國在內近年糖尿病的發展速度已經超過西方發達國家[1]，在20歲以上的中國人群中年齡標化的糖尿病患病率為9.7％，而糖尿病前期的比例高達15.5％[2]。UKPDS研究表明早期嚴格控制血糖可以明顯減少2型糖尿病的各種并發癥以及降低死亡率[3]。

2型糖尿病胰島B細胞功能進行性減退

2型糖尿病的發病機制復雜，是遺傳因素和環境因素共同作用的結果。不同人種、不同地域和不同生活習慣的人群發病各部相同。其關鍵的發病機制是胰島素抵抗驅動下胰島B細胞功能進行性衰竭的疾病。2型糖尿病的危險人群（包括2型糖尿病高危種族，2型糖尿病患者的一級親屬，肥胖、高脂血癥高血壓患者等）胰島素抵抗的早期可通過代償性分泌相對較多的胰島素來維持糖耐量正常（NGT），當B細胞代償能力開始下降就表現為糖尿病前期，即糖耐量異常（IGT）和/或空腹血糖受損（IFG）。隨著胰島素抵抗的持續性存在，B細胞代償能力進一步下降，血糖進一步升高，即發生臨床糖尿病。在2型糖尿病的發生和發展的病理生理機制方面，盡管資料還不十分充分，也有資料顯示東西方人群可能有差異，即東方人群胰島素分泌功能較西方人群差，例如美國SWAN研究表明日裔和華裔絕經前和絕經早期女性非糖尿病人群反應胰島素分泌功能的指標HOMA-β低于西方人群[4]。而且日本的研究發現早相分泌功能減退是糖耐量惡化的主要因素[5]，國內研究也表明[6]，糖尿病前期人群已存在胰島B細胞早相分泌功能下降。而進入糖尿病階段后胰島功能下降更加明顯，UKPDS研究早已發現2型糖尿病患者在剛剛被診斷時胰島素分泌能力已經下降50％，以后逐漸下降，大約每年下降4％。李光偉等[7]在中國新診斷的2型糖尿病患者的調查發現：FPG≥9.7mmol/L組胰島素敏感性為正常組的30％，胰島素分泌功能僅為正常組的5％；在FPG＜9mmol/L組，胰島素敏感性能解釋70％的血糖水平變化，而在FPG高于≥9mmol/L組，胰島素分泌能解釋60％的血糖變化。雖然沒有直接與西方人群做比較，這組資料顯示中國2型糖尿病患者胰島功能衰竭似乎更嚴重。而且隨糖尿病病程的延長，在糖毒性、脂毒性、慢性炎癥狀態等多種病理因素作用下B細胞功能呈現進行性下降，B細胞凋亡增加，導致B細胞量減少，最后胰島素分泌量絕對不足，即進入到所謂在治療上“胰島素依賴”的2型糖尿病階段。

2型糖尿病胰島A細胞和腸促胰島素的作用

如前所述，B細胞功能的衰竭是2型糖尿病進展的決定性因素，同時胰島A細胞功能紊亂也是2型糖尿病糖代謝失調的一個重要因素，這一點在以前的治療中時被忽視的。B細胞分泌胰島素降低血糖，A細胞分泌胰高糖素升高血糖，兩者共同調節血糖平衡。

正常人在血糖升高時胰島B細胞興奮，胰島素分泌增加；同時胰島A細胞受抑制，胰高糖素分泌減少。但在2型糖尿病患者胰島細B胞功能減退、胰島素分泌減少的同時，胰島A細胞不受抑制，胰高糖素分泌不減少[8]，2型糖尿病患者胰島A細胞/B細胞比例明顯升高，絕對空腹胰高糖素水平高于正常受試者，高血糖誘導抑制胰高糖素釋放的作用喪失[9]。因此，2型糖尿病患者胰島素分泌不足和胰高糖素分泌增加共同導致高血糖[10]，此即2型糖尿病發生的“雙激素”理論。腸促胰島素（incretin）包括由回腸和結腸的L細胞分泌的胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和由十二指腸和空腸的K細胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），其中GLP-1的作用最為突出。GLP-1通過與GLP-1受體結合發揮作用。GLP-1刺激B細胞呈葡萄糖依賴性分泌胰島素和呈葡萄糖依賴性抑制A細胞分泌胰高糖素。血液中的葡萄糖是胰島素分泌的直接刺激物，但在食物進入腸道尚未完全分解吸收進入血液之前就可通過腸道分泌GLP-1，提前刺激胰島素的分泌，所以口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖在達到同樣血糖濃度的前提下，口服葡萄糖促進胰島素分泌的量更大[11]。GLP-1可以改善A細胞對血糖變化的感知[12]。臨床研究也發現糖尿病前期和2型糖尿病患者餐后GLP-1的分泌量是減少的[13]。GLP-1可增強2型糖尿病患者早相及晚相胰島素分泌[14]。

2型糖尿病治療的艱巨性以及DPP-4抑制劑的優勢

傳統治療糖尿病藥物主要包括胰島素增敏劑（二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物）、胰島素促泌劑（磺脲類藥物和苯甲酸類藥物）和α-糖苷酶抑制劑。此外，對于極度肥胖的2型糖尿病患者還可以采用減重手術治療。2型糖尿病的預防和早期治療重點應該著眼于改善胰島素抵抗。多個大型臨床研究顯示生活方式干預以及改善胰島素抵抗的藥物可以有效地預防2型糖尿病的發生，而胰島素促泌劑卻達不到這樣的效果。在糖尿病階段除繼續改善胰島素抵抗外，延緩B細胞衰竭、改善B細胞功能、促進B細胞再生是長期良好控制治療的關鍵，如早期強化胰島素治療、減重手術、噻唑烷二酮類藥物的相關研究。因此，在眾多的治療措施中能夠長久控制血糖達標的藥物或方案才能給患者帶來最大受益，筆者認為要達到這一目的有兩點是至關重要的：第一是治療時機的問題，即在2型糖尿病病程的早期開始治療；第二是治療的措施應該有助于改善和恢復胰島細胞功能，而不是單純刺激胰島素的釋放。多項臨床研究表明無論是磺脲類藥物或二甲雙胍治療都難以持久控制血糖，隨著治療時間的延長，糖化血紅蛋白（HbA1c）逐年升高，多數患者需要聯合用藥或啟動胰島素治療，究其原因與胰島功能衰竭直接相關。如前所述噻唑烷二酮類胰島素增敏劑因其改善胰島素抵抗和改善B細胞功能可相對較長時間控制血糖，但噻唑烷二酮類藥物特別是羅格列酮對心血管的不良影響以及其他不良反應（水腫、體重增加、骨折和膀胱癌等）而限制了該類藥物的使用。此外，磺脲類藥物和胰島素易引起低血糖和體重增加，二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑胃腸道反應較明顯。因此，我們需要有效、安全、可長期使用和持久控制血糖的藥物或治療方案。腸促胰島素類藥物的問世為糖尿病的治療帶來了新的希望。

由于腸道分泌的GLP-1進入血液后很快被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活，GLP-1的血漿半衰期的只有2min，直接將人工合成的GLP-1用做藥物必須持續皮下或靜脈輸注，給臨床工作帶來極大不便。因此，目前開發腸促胰島素類藥物有不受DPP-4分解的GLP-1類似物或DPP-4抑制劑（延長GLP-1血漿半衰期），前者必須皮下注射給藥，價格相對昂貴，也限制了其臨床應用，而后者（DPP-4抑制劑）為口服用藥，應用方便，價格也較前者便宜，而且胃腸道不良反應相對較少、較輕，因而更適合臨床應用。

盡管臨床應用時間還不是太長，DPP-4抑制劑已經顯示出其良好的降糖效果和安全性。如DPP-4抑制劑類的西格列汀可使空腹血糖下降1.7～1.8mmol/L，餐后血糖下降3.1～4.5mmol/L，HbA1c下降0.5％～1.0％，同時可明顯減少24h血糖波動。在新診斷的2型糖尿病患者中DPP-4抑制劑西格列汀與二甲雙胍的研究顯示，西格列汀單藥治療24周可降低HbA1c0.43％，而二甲雙胍組下降0.57％，西格列汀單藥降低HbA1c非劣效于二甲雙胍[15]，而在亞洲人群，包括中國、印度和韓國人的初發2型糖尿病中可使HbA1c下降1.0％[16]，對于基線HbA1c＞9％的老年患者，西格列汀可使HbA1c下降1.6％。有研究顯示，對單用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用沙格列汀2.5mg、5mg、10mg，各組的HbA1c較基線平均下降0.59％、0.69％、0.58％，而對照組上升0.13％，療效顯著優于對照組（P＜0.01）。在與伏格列波糖頭對頭的比較研究中西格列汀的降糖作用優于伏格列波糖。一項涉及768例患者的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，沙格列汀聯合格列本脲組比格列本脲增量組更有效。持續2年的研究發現如果2型糖尿病患者在發病起始就聯合應用西格列汀和二甲雙胍則降低HbA1c的幅度比兩者之一單用更明顯，且更平穩[17]。另一個兩年的持續性研究表明二甲雙胍聯合西格列汀的降糖持續性優于二甲雙胍聯合磺脲類藥物。

在胰島保護方面的研究證據也很多。動物研究發現西格列汀增加糖尿病小鼠胰島B細胞數量，增加胰島的胰島素含量，增加葡萄糖和氯化鉀刺激的胰島素分泌，而磺脲類藥物的格列吡嗪無此作用。臨床研究證實，西格列汀不管是單藥治療還是聯合二甲雙胍治療都能顯著改善2型糖尿病患者胰島素分泌質量，表現為胰島素原與胰島素比值下降，HOMA-β增加，升高I/G比值。薈萃多項研究發現，西格列汀用藥組改善B細胞功能的標志物[18]。

DPP-4抑制劑有著良好的安全性。DPP-4抑制劑不增加體重，無明顯低血糖和胃腸道不良反應（此點有別于GLP-1受體激動劑）。因此，和其他類型降糖藥物相比更適合于長期應用。DPP-4的臨床試驗未發現其對心血管系統的不良反應，不增加心血管死亡率，而且動物實驗研究還顯示可以改善心肌組織結構。DPP-4抑制劑不增加癌癥發生率。包含67個臨床研究的薈萃分析（其中干預時間最長達2年）對DPP-4抑制劑的安全性進行匯總分析顯示DPP-4組嚴重不良事件和因為不良反應而停藥的比例接近于安慰劑，各組（西格列?。┛傮w死亡率相似。DPP-4抑制劑在不與磺脲類藥物或胰島素聯合時的低血糖發生率相當于安慰劑組，但在與磺脲類藥物或胰島素聯合時的低血糖發生率低血糖的發生率增加。同時未發現DPP-4應用人群感染機會增加[19]。

最新發表的一篇基于26個臨床研究（活性藥物對照）的系統評價，包括12個DPP-4抑制劑和二甲雙胍單藥治療頭對頭的比較，以及在和二甲雙胍聯用中DPP-4抑制劑與磺脲類藥物比較的9個研究、與吡格列酮比較的4個研究以及與GLP-1受體激動劑比較的的3個研究的比較。DPP-4抑制劑組7136例，其他組6745例。臨床研究時間最少12周，最長≥52周。終點時間為HbA1c較基線的下降。主要結論：DPP-4抑制劑單藥治療降HbA1c效果稍差于二甲雙胍；和二甲雙胍聯用時稍差于GLP-1，但二甲雙胍和GLP-1因為不良反應而退出者較多；DPP-4抑制劑和二甲雙胍聯用時等效于胰島素促泌劑（SU）和噻唑烷二酮類胰島素增敏劑（吡格列酮）。體重增加和其他不良反應優于磺脲類藥物和胰島素增敏劑，低血糖少于磺脲類藥物。鼻咽炎、泌尿系感染和上呼吸道感染沒有增加[20]。因此DPP-4抑制劑更適合于不耐受二甲雙胍以及單用二甲雙胍失效后的聯合用藥。因此，DPP-4抑制劑更適合于長期使用。

DPP-4抑制劑單藥治療主要用于輕、中度糖尿病，可以和多種降糖藥物聯合使用，包括二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物以及胰島素等。DPP-4抑制劑對二甲雙胍、格列本脲、辛伐他汀、華法令或口服避孕藥等藥物的藥代動力學不會產生有臨床意義的影響。

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