胸腺肽制劑在腫瘤非特異性免疫治療中應用進展

河北省滄州市中西醫結合醫院東院區 胡婷婷

河北醫科大學第四醫院腫瘤內科 河北省腫瘤內科診療中心 史 健

隨著分子生物學及免疫學交叉發展，基于免疫識別和效應機制的生物免疫治療由于其可增強機體腫瘤特異性及非特異性免疫，打破免疫耐受的特點，已經成為繼手術、放療、化療外惡性腫瘤的第四治療模式。

由于絕大部分腫瘤免疫原性較弱，且與正常組織有交叉，因此，對于惡性腫瘤的免疫治療，胸腺肽制劑作為非特異性免疫制劑應用廣泛。

1 胸腺肽制劑生物學特性及應用范圍

目前臨床上常用的胸腺肽主要制劑包括胸腺肽、胸腺肽α1、胸腺五肽。胸腺肽α1是源于胸腺，由28個氨基酸組成的，分子量為3108，具有免疫調節作用的生物活性多肽，作用于胸腺細胞分化早期和晚期，調節與增強機體的免疫功能，臨床廣泛應用于治療各種原發性或繼發性T細胞缺陷病、某些自身免疫性疾病、各種細胞免疫功能低下的疾病及惡性腫瘤的輔助治療。

2 胸腺肽制劑提高免疫功能分子機制

惡性腫瘤中細胞免疫系統在整個機體免疫系統中起主要作用，而T淋巴細胞系統的失衡在細胞免疫系統中起著主要作用，T淋巴細胞亞群分為CD4+輔助亞群和CD8+抑制亞群(CD3+表面標志存在于所有T細胞表面，可反映CD4+和CD8+T細胞的總體水平)。只有在CD4 /CD8比值恒定在1.15～2.0之間可維持體內環境平衡，一般其值下降提示免疫功能抑制狀態，CD4+可分泌淋巴因子激活細胞毒性T淋巴細胞、B細胞、巨噬細胞，并產生淋巴毒素及腫瘤壞死因子殺傷、溶解腫瘤細胞，CD4+細胞減少時可發生免疫逃逸。

胸腺肽有多種生物學活性，能非特異性地刺激T淋巴細胞的增殖分化與成熟，調節T淋巴細胞亞群比例，激活CD4+、CD8+、NK細胞產生、增強B細胞的抗體應答能力，促使有絲分裂原激活后的外周血中的T淋巴細胞成熟，增加T細胞上各種淋巴因子(如α、γ干擾素，IL-2和IL-3)分泌和淋巴因子受體水平；激活T4輔助細胞作用，增強淋巴細胞反應；影響NK前體細胞的趨化；在體液免疫中雖然對血清IgM以及C3、C4等補體水平影響不顯著，但可使化療患者IgG水平升至正常。總之，胸腺肽制劑通過上述各種機制調節和增強人體細胞免疫功能的作用，能與其他常規治療方式聯合用于提高惡性腫瘤患者的機體免疫功能，增效減毒，提高治療耐受性，改善生存，預防術后復發、轉移。

3 胸腺肽制劑給藥時機選擇及聯合給藥方式

機體免疫功能水平對惡性腫瘤的發生、發展進程各個階段均有影響，而腫瘤免疫治療屬于“0”級動力學機制，即一定數量的免疫活性細胞，能殺滅一定數量的腫瘤細胞，機體腫瘤負荷越大，其抗腫瘤免疫功能就越低下，療效在少許腫瘤細胞殘余，病灶縮小到一定程度時當更好。免疫治療對腫瘤負荷較大的患者療效有限，并不能取代傳統的根治性治療手段，因此目前手術、放化療治療仍是腫瘤治療的重要手段，而腫瘤免疫治療在臨床上常作為一種輔助治療，與手術、放化療、中藥抗腫瘤治療等常規療法聯合應用，增強患者機體免疫功能，增加治療的耐受性，減輕毒性，改善患者生活質量。

除了聯合手術及放化療，近年來，眾多學者將胸腺肽制劑聯合中成藥抗腫瘤治療也得到了很好的療效，祖國傳統醫學認為惡性腫瘤的治療需要“祛邪扶正”雙管齊下，胸腺肽制劑因其可提高機體免疫功能水平屬于“扶正”范疇；而苦參堿、華蟾素等多種中藥制劑被認為具有強大的抗腫瘤作用，屬于“祛邪”范疇。儲離[1]等應用胸腺肽制劑聯合中藥(苦參針、華蟾素針)治療惡性腫瘤，檢測到外周血中淋巴細胞(總T細胞、T細胞/誘導細胞、CD4/CD8、B細胞、NK細胞)，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和補體(總補體活性、C3、C4水平)均得到了提高。而在宮頸癌研究中，陳廣莉[2]臨床應用注射用胸腺肽α1聯合艾迪注射液治療64例HPV陽性的宮頸癌術后患者，兩藥協同顯著增強了機體的非特異性和特異性免疫功能，提高了宮頸癌術后HPV的清除率。也有學者對胸腺肽制劑聯合自體DC細胞及CIK細胞回輸治療進行了嘗試，期待多種聯合給藥方式的選擇。

4 胸腺肽制劑在多種實體腫瘤應用的最新進展

4.1 肺癌中的應用

由于經濟的快速發展、吸煙、環境污染的日益嚴重，肺癌成為城市中惡性腫瘤發病率及死亡率最高的病種，多數確診時為晚期，無法行手術治療，放化療成為主要治療手段，如何在治療過程中保護或重建機體免疫功能日益受到重視。隨之大量研究顯示應用免疫調節劑可能誘導淋巴細胞分化、增殖、成熟，與放化療聯合可改善治療導致的免疫功能低下。

黃秀軍[3]等采用胸腺肽α1聯用NP方案治療NSCLC，觀察到國產邁普新減輕骨髓抑制作用和化療毒性，主要是通過促進淋巴細胞表達，分泌造血因子，如粒細胞-單核細胞集落刺激因子等實現的。王亞蘭[4]等認為，非小細胞肺癌化療后應用胸腺肽維持治療可使患者細胞免疫功能顯著升高，表現為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、B、NK細胞活性均增高，且耐受性好，提高了生活質量。袁方[5]等認為較低劑量的胸腺肽即可短期內迅速顯著提高肺癌患者化療后降低的細胞免疫功能，而應用高劑量的胸腺肽維持治療，可能逆轉化療造成的免疫力降低，達到化療前水平。

放化療同步治療對于Ⅲ期NSCLC患者效果確切，但是放射性肺炎等不良反應嚴重，影響患者生存，雷金華[6]等發現胸腺肽α1聯合放化療可以提高患者免疫功能，減輕對肺組織的損傷，增強了治療耐受性。

胸腺五肽是一種雙向免疫調節劑，保留了胸腺生成素Ⅱ的主要活性部位，分子量相對較小，克服了免疫原性，因其強大的免疫調節功能得到了廣泛應用，有學者[7]應用其配合化療治療中晚期肺癌可以改善臨床癥狀、增強免疫功能、保護骨髓、促進損傷的肺泡上皮恢復、抑制腫瘤細胞生長，增效減毒，提高療效，延長帶瘤生存時間，改善生存質量。

4.2 胃腸道腫瘤中的應用

隨著生活方式改變及人口老齡化，胃腸道惡性腫瘤發病率及死亡率居高不下。在惡性腫瘤的免疫治療研究中，普遍認為除了淋巴細胞數量減少和功能改變以外，各個亞群平衡的失調也可以一定程度上反映機體的免疫損害，而晚期患者中普遍存在Th1向Th2偏移(一般Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β，Th2細胞主要誘導產生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13)。唐軍[8]等發現晚期胃腸道患者T淋巴細胞免疫功能低下，且Th2細胞因子呈優勢表達，胸腺肽聯合化療可顯著提高Th1細胞比例，改善患者細胞免疫功能，有利于病情恢復。

胃癌中胸腺肽制劑應用研究較少，部分研究表明化療同期應用胸腺肽制劑，化療后細胞免疫功能未發現抑制。但韓全利等[9]對晚期胃癌患者的研究中得出不同的結論，考慮胸腺肽能促進T細胞成熟及其功能，且促進NK細胞活性，增強化療耐受性提高了患者生活質量。

結直腸癌手術后化療是主要治療手段，局部復發、遠處轉移是治療失敗的主要原因，術后輔助化療后可以最大程度減少腫瘤復發，降低轉移率，但化療不良反應較大，且治療同時也嚴重影響了患者免疫功能。蔣一玲[10]等對晚期結直腸癌患者單用化療和α-胸腺肽聯合化療者進行對比，應用流式細胞學方法檢測外周細胞免疫功能及體液免疫功能，結果發現化療后細胞免疫功能如CD3、CD4、NK比例均顯著性降低，聯合應用α-胸腺肽組患者細胞、體液免疫功能均顯著高于單純化療組，且聯合組PFS及OS時間均顯著高于單純化療組。盛旺[11]等也驗證了結直腸癌患者接受化療后外周血中CD3、CD8、CD4/CD8、NK細胞數值均明顯降低，而通過化療期間應用免疫調節劑胸腺肽后各項指標均顯著改善。

食管癌近年來治療效果仍不太理想，且中晚期進行性吞咽困難癥狀導致惡病質，體質下降，影響各種治療手段的應用。王延峰[12]等探討了一種新的治療思路，將裝有碘種子源的硅膠管捆綁在食管支架的表面緩解吞咽困難癥狀，同時聯用胸腺肽α1提高免疫功能，緩解放療不良作用，得到了比較好的療效，有待于進一步深入研究。

4.3 肝癌中的應用

肝癌是一種免疫源性較弱的惡性腫瘤，其發生發展與腫瘤抗原表達不足以引起有效的機體免疫反應相關，大量文獻顯示肝癌患者存在嚴重的免疫抑制，主要為T細胞亞群比例失調，具體表現為CD3和CD4細胞減少，CD8細胞增多，CD4/CD8比值降低，自然殺傷細胞(NK)細胞活性降低。

在近年來肝癌的研究文獻表明，手術可降低患者的T細胞免疫功能，術后早期應用胸腺肽可提高患者T淋巴細胞免疫功能；胸腺肽無論聯合化療、TACE、靶向治療均顯示了良好的協同效果，降低治療相關毒性，延緩腫瘤進程，改善生存。袁林等[13]對比大劑量胸腺肽聯合TACE與單純TACE治療者免疫功能和生存質量及血液學毒性，大劑量胸腺肽聯用TACE可減少不良反應，提高以T細胞亞群和NK細胞為主的細胞免疫功能，改善生存質量；后有學者[14]證實胸腺肽在原發性肝癌患者TACE治療前給藥效果更佳。曹治云[15]等探討了5-FU與胸腺肽聯用對肝移植瘤小鼠免疫功能的影響，發現二者聯用顯著抑制小鼠皮下移植瘤的生長，胸腺肽上調了5-FU化療后降低的WBC及LY細胞數量，增加外周血中CD3+、CD4+及NK細胞的水平；這可能與胸腺肽升高血清中IL-2和TNF-α的濃度有關。

Cheng[16]等對比肝癌術后病人同時行肝動脈插管化療栓塞(TACE)和胸腺肽α1治療，發現胸腺肽制劑可延遲腫瘤復發及延長存活時間，且對根治性切除、合并肝炎肝硬化者療效更好。除具有免疫刺激作用外，胸腺肽α1有直接的抗病毒和抗腫瘤作用。Shuqun[17]等發現，對于存在慢性乙肝且HBV 處于復制的原發性肝細胞肝癌患者，術后聯合拉米夫定和胸腺肽α1可延遲腫瘤復發時間及延長生存時間。

4.4 淋巴造血系統腫瘤中的應用

在多發性骨髓瘤的研究中，經劉馮[18]等證實了胸腺肽的良好治療效果，其可通過調節淋巴細胞免疫功能和細胞因子分泌，對防治MM患者的院內感染，提高了化療的有效緩解率起到一定作用。楊洋[19]評價了含胸腺肽免疫增強的自體CIK細胞聯合IL-2方案治療高齡彌漫B細胞淋巴瘤的有效性和安全性，觀察治療前后細胞免疫功能的改變，顯示隨著CIK細胞療程數增加，β2微球蛋白水平逐漸下降；外周血淋巴細胞亞群CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+治療后均升高，安全有效。

5 胸腺肽制劑在特殊人群—老年惡性腫瘤患者中應用

老年患者是腫瘤免疫治療中的一個特殊人群，隨著年齡的增長，人體的免疫功能發生了一定的變化，其中免疫器官中胸腺變化最明顯，60歲幾乎全部退化成為脂肪組織，免疫衰老是腫瘤免疫治療中需要關注的問題。由于胸腺激素分泌量和活性水平均明顯下降，出現機體產生T淋巴細胞、誘導其亞群分化能力下降，對外來抗原感染及腫瘤監視水平下降；NK細胞隨著年齡無明顯變化，但其活性可能一定程度降低；且與年輕人相比，外周血細胞因子有一定改變，可能會出現Th1和Th2 型細胞因子間極向變化、IL-2產量降低、IFN-γ分泌降低、IL-2水平增高，這些因素可能是導致感染性疾病及腫瘤疾病產生的分子機制。

陶衛平[20]等發現老年結直腸癌術后化療后定期給以胸腺肽α1可以提高T淋巴細胞亞群數量，減少術后轉移、復發率改善預后。郁昊達[21]等對比老年惡性腫瘤患者應用胸腺肽α1和轉移因子對照組，實驗數據顯示其能明顯升高免疫細胞水平，顯著優于轉移因子。王云俠[22]等發現老年晚期惡性腫瘤患者在支持治療上加用胸腺肽α1，生活質量評分明顯提高,生存期明顯延長，T細胞亞群( CD4、CD8)及NK細胞百分率明顯提高。

張興虎[23]等的研究得到了與理論一致的結果，高齡老年人應用胸腺肽α1注射劑4周后， 其血清CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+值， 血清IL-2和IFN-γ水平明顯高于治療前，IL-6水平明顯低于治療前，NK 細胞數量無變化，證實了胸腺肽制劑可增加老年人免疫活性細胞數量，并能調節部分細胞分子水平。

6 展望

綜上所述，胸腺肽制劑聯合手術、放化療、中藥抗腫瘤治療在提高患者免疫功能、增效減毒、改善預后及生存方面療效顯著。腫瘤患者機體免疫功能低下或缺陷與惡性腫瘤發生發展的各階段關系密切，而病情發展又進一步加重免疫低下狀態，胸腺肽制劑在腫瘤非特異性免疫治療中前景廣泛，必將在腫瘤輔助治療中發揮越來越重要的作用。

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