改善認知，踐行共識《成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識》解讀

解放軍總醫院內分泌科 母義明

近年，中國糖尿病患病率迅猛增長，然而患者血糖控制情況并不容樂觀。中華醫學會糖尿病分會對全國29個省市50家醫院5961例病程1年以上的2型糖尿病患者進行調查，新近調查結果顯示，85%口服藥聯合胰島素治療的患者HbA1c控制不達標(HbA1c≥7.0%)，其中52%以上患者在確診糖尿病5年以后才起始胰島素治療。

血糖控制達標率低的主要原因有：①現有的藥物尚無法阻遏患者胰島B細胞功能進行性衰退；②醫生和患者擔心治療過程中出現低血糖；③患者對胰島素認識不足，普遍存在“心理性胰島素抵抗”；④患者治療依從性差；⑤醫生對目前已有的治療手段沒有充分利用，起始胰島素治療時機較晚；⑥對于治療目標和評估手段缺乏共識，醫生不能將循證醫學結果應用于臨床。

眾所周知，隨著2型糖尿病患者的胰島B細胞功能惡化，大部分患者最終需要補充外源性胰島素。因此，合理選擇胰島素治療時機、制定初始胰島素治療方案、利用藥物經濟學手段評估不同胰島素的治療效果和成本、合理選擇胰島素類別，對于改善糖尿病管理、提高臨床實踐水平具有重要意義。鑒于此，中華醫學會內分泌學分會(CSE)密切結合中國糖尿病特點和國情，制定了《成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識》。《共識》不僅結合最新的循證醫學證據，廣泛吸納世界各國學術組織的觀點，還立足于中國實際，給臨床醫生客觀、切合可行的推薦意見。因此，《成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識》既是世界的，更是中國的。

《共識》推薦1：合理選擇胰島素治療時機

多項研究表明，亞裔人不僅胰島B細胞胰島素分泌儲備能力較白種人低，糖脂毒性及氧化應激等對B細胞的不良作用亦更顯著。因此，中國2型糖尿病患者更需適時啟動胰島素治療。

對于2型糖尿病患者，以下情況下不考慮口服藥物，應給予胰島素治療：急性并發癥或慢性并發癥；應激情況(感染、外傷、手術等)。嚴重合并癥，肝腎功能不全；妊娠期間。以下情況可給予胰島素單藥治療，亦可聯合口服藥治療：新診斷2型糖尿病患者，HbA1c≥9.0%，伴明顯糖尿病癥狀；在采用有的生活方式干預及兩種或兩種以上口服降糖藥物次大劑量治療3個月后血糖仍不達標(HbA1c≥7.0%)的患者；病程中出現無明顯誘因的體重下降。

《共識》推薦2：合理選擇胰島素起始治療方案

基礎胰島素或預混胰島素均可作為胰島素起始治療方案，這是有中國特色的胰島素治療方案。

在血糖控制方面，既往的短期研究結果表明，胰島素類似物與人胰島素控制HbA1c的能力相似，但胰島素類似物使用更方便，在減少低血糖發生的潛在危險方面胰島素類似物優于人胰島素，尤其表現在1型糖尿病患者中。

基于IMPROVE 研究的結果和我國糖尿病患者的血糖譜特點，《共識》推薦在胰島素起始治療方案中除基礎胰島素外，也將預混胰島素作為選擇之一。共識指出，新診斷2型糖尿病患者合并明顯的臨床癥狀，同時HbA1c≥9.0%，或合并嚴重并發癥，或兩種或兩種以上口服降糖藥次大劑量治療3個月后仍不達標者(HbA1c≥7.0%)，應啟動胰島素治療。基礎胰島素或預混胰島素均可作為胰島素起始治療方案。

東西方2型糖尿病患者在病理機制、飲食結構、血糖譜等方面存在差異，所以干預策略也不一樣。亞洲人群飲食結構以碳水化合物為主，B細胞功能缺陷，早相胰島素分泌減退更嚴重，體質指數(BMI)較低，餐后血糖升高更為突出，因此，亞洲人2型糖尿病的干預策略，主要是針對B細胞功能缺陷和胰島素作用障礙兩個方面，補充胰島素時需要兼顧基礎胰島素和餐時胰島素。而西方人的飲食結構以脂肪為主，腹型肥胖比例較高，胰島素抵抗嚴重，空腹血糖升高明顯，因此，針對西方人2型糖尿病的治療主要是改善胰島素抵抗，以補充基礎胰島素為主。

英國牛津糖尿病中心Holman教授牽頭開展的4T研究(Treating To Target in Type 2 Diabetes)入選了708例兩種口服降糖藥治療不達標的2型糖尿病患者，隨機分為3組，在研究開始后第1年分別加用一天2次預混胰島素、一天3次餐時胰島素或一天1次(或2次)基礎胰島素治療，比較在口服藥基礎上加用3種類型胰島素的效果。結果顯示，預混胰島素或餐時胰島素在降糖幅度和血糖達標率方面明顯優于基礎胰島素，但是基礎胰島素在方便性以及低血糖發生風險、體重增加幅度方面又明顯地優于前二者。4T研究結果表明，每一種胰島素治療方案各有其優劣，在臨床工作中應當結合糖尿病患者的實際情況特別是其血糖譜的特點選擇個體化的胰島素治療方案。

《共識》推薦3：合理選擇胰島素類別

胰島素類別的選擇，應兼顧患者病情需要和經濟負擔，對血糖控制風險與獲益、成本與效益進行科學評估，客觀評價人胰島素與胰島素類似物。

胰島素可分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類物。由于潛在有免疫原性等問題，動物胰島素在多地區已經較少被應用，人胰島素和胰島素類似物被為廣泛的應用。人胰島素與人體自身分泌的胰島素結構完全相同。胰島素類似物通過改變氨基酸分子列而改變胰島素的藥代動力學特性。目前尚缺乏胰素類似物對于患者長期終點事件(如死亡率、糖尿相關微血管和大血管并發癥等)方面的研究證據。

2009年，中華醫學會糖尿病學分會提供的數據顯示，2004年我國用于糖尿病的直接醫療費用占同年全國衛生經費的7.57%。我國用于每例糖尿病患者的直接成本是非糖尿病患者的2.47倍。藥物經濟學已經成為評價臨床治療方案的重要因素。對于糖尿病患者的胰島素治療，不僅應當考慮其疾病本身，還應當綜合考慮患者的經濟狀況等因素，酌情選擇合適的胰島素。

胰島素類似物更接近生理性胰島素分泌模式，哪些患者能從胰島素類似物中獲益？如何在獲益和花費之間尋求平衡？《共識》指出，短期研究表明，胰島素類似物與人胰島素相比，控制HbA1c的能力相當，但使用更方便，在減少低血糖發生的潛在危險方面胰島素類似物優于人胰島素，這一優勢主要表現在1型糖尿病患者。多項薈萃分析及臨床研究顯示，在2型糖尿病患者中，胰島素類似物在HbA1c達標率、胰島素劑量、體重、日間低血糖、嚴重低血糖和不良反應方面與人胰島素相當，長效胰島素類似物對夜間低血糖的改善優于NPH。

一項Cochrane 薈萃分析報告，對于2 型糖尿病患者，長效胰島素類似物和中性魚精蛋白鋅(NPH)胰島素對血糖(HbA1c)的控制作用無差異，長效胰島素類似物在患者導向的結果(即死亡率、致殘率、生活質量)或者費用方面亦無明顯優勢。

藥物經濟學已經成為評價臨床治療評價臨床治療方案的重要手段之一。在選擇2型糖尿病治療方案時，應綜合考慮控制醫療費用、患者病情及其支付能力等多方面因素。中國作為發展中國家，糖尿病患者人數眾多且增長迅猛，而我國醫療資源相對匱乏，醫療供需尚不平衡。因此，正如美國臨床內分泌醫師協會(AACE)所建議，胰島素類似物應用前景廣闊，在經濟條件允許且有個人意愿的患者中可優選胰島素類似物。但是，人胰島素經濟、安全、有效，是目前使用范圍最廣的胰島素，所以仍是胰島素治療的主流之選。