胃癌干細胞研究進展

程俊美 關真民 謝峰

山東菏澤醫學專科學校病理學教研室

根據腫瘤干細胞理論，認為胃癌的發生與干細胞的突變有關。Kirchner等[1]認為胃癌起源于胃干細胞，這些干細胞從胚胎發育開始保持在一個未分化的狀態，或是起源于成熟細胞的去分化，成熟細胞的去分化可以使細胞回到具有增生和更新潛能的胚胎細胞類型。一般認為，胃的干細胞位于腺體峽部，干細胞通過向不同種類的前體細胞分化，并向上向下雙向遷移，最終分化形成胃的各種腺體細胞，即壁細胞、主細胞、黏液細胞和內分泌細胞[2]，這種特性在維持胃黏膜更新及保持組織內環境穩定方面起著重要作用。分化的胃上皮細胞衰老脫落，更新快，只需要24～72h；而1個正常細胞發生腫瘤性轉化至少需要發生4～7個突變，包括多個癌基因的激活和抑癌基因的失活等，這需要幾年甚至幾十年時間。而干細胞是一直存在的，故突變容易在干細胞中積累。用放射線誘導突變人類隱窩細胞發生表型變化大約需1年時間，1年正好是單一突變的干細胞增生形成腫瘤的時間[3]。所以胃干細胞可能是基因突變和積累的靶細胞，并可能在胃癌的最早期階段發揮重要作用。但是由于缺乏特異性標志，不了解調節胃干細胞增殖分化的分子通路，目前還沒有理想的技術可以分離純化人類胃干細胞[4]。因此這也就成為目前的研究熱點。

在正常情況下，組織特異性干細胞產生適應其微環境的特定組織細胞類型，胃干細胞在正常情況下分化為胃的各種腺體細胞。但是，當受到持續的炎癥刺激、自身抗體或其他因素作用時轉向增殖為腸的細胞，如吸收細胞、杯狀細胞和潘氏細胞，即腸上皮化生。上皮化生過程是組織細胞分化異常所致，這種細胞分化異常發生在干細胞水平[5]。Inada等[6]認為人胃的腸上皮化生分為兩種類型：一種是胃腸混合型；另一種是單純腸型。胃腸混合型中既有胃表型細胞(胃小凹和幽門腺細胞)，也有腸表型細胞(杯狀、腸吸收和潘氏細胞)。Tatematsu等[7]發現，胃干細胞在腸上皮化生過程中表現出異常的細胞分化，即同一個干細胞可產生胃、腸表型細胞。同樣，胃癌細胞也被分為胃表型和腸表型細胞。早期胃癌主要由胃表型細胞組成，進展期則由腸表型替代胃表型細胞。研究認為，腸上皮化生并不是癌前病變，腸型細胞可獨立地出現在胃上皮腸化和胃癌中。胃黏膜細胞和胃癌細胞的腸化是一種同源轉化。這也說明了，胃癌本身是一種干細胞疾病，是干細胞發生了轉變。

生長調控機制失控是解釋胃腸道腫瘤發生與干細胞關系的一種觀點。Wnt途徑生理功能之一是促進干細胞生長，其中以TCF-4為轉錄因子調節子，與轉錄因子LEF結合啟動下游靶基因表達。Korinek等[8]發現缺乏TCF-4小鼠不能激活Wnt途徑，胚胎發育期間小腸上皮隱窩處未分化的干細胞和前體細胞迅速分化耗盡，提示Wnt途徑對小腸上皮干細胞的維持或自我更新是必需的。相反地，如果持續激活Wnt途徑，會刺激細胞持續增長，導致癌變。APC基因是Wnt信號傳導途徑中成員，為抑癌基因，其點突變、缺失或啟動子高甲基化后基因功能喪失皆可引起下游β-連接素(β-catenin)從細胞質進入細胞核中與轉錄因子結合，組成型激活Wnt途徑，刺激細胞持續增長，導致癌變，與散發性結腸癌、胃癌、肝癌等發生也有關[9]。生長調控機制與干細胞正常的增殖分化有關，其調控異常會引起細胞過度增殖，導致腫瘤的產生。

關于胃癌的干細胞起源的研究，除了以上來源于胃腺體多能干細胞的觀點外，也有研究者發現胃癌與骨髓干細胞有關。Brittan等[10]對接受雄性小鼠骨髓移植的雌性小鼠胃腸道活檢發現，骨髓HSC通常移居到腸并分化為固有層的腸上皮下肌成纖維細胞。Krause等[11]研究發現在純化的單一小鼠骨髓HSC移植11個月后，HSC可分化為肺、胃腸道及皮膚的上皮細胞。在胃腸道，分化的細胞可存在于食管、小腸絨毛、結腸腺窩及胃小凹。提示單一的骨髓HSC可以自我更新、增殖，并能分化成血源性與非血源性的成熟細胞。最新研究表明，骨髓HSC移植可能引起胃癌，這是之前的研究所未發現的。Houghton等[12]將C57BL/6小鼠經致死量放射線照射，破壞它們的骨髓，然后進行骨髓移植——輸入表達半乳糖苷酶的轉基因小鼠C57BL/6J Gtrosa26(ROSA26)的骨髓，之后予以感染幽門螺桿菌Hp。用半乳糖苷酶染色來追蹤骨髓細胞，研究發現在慢性Hp感染時，骨髓來源的干細胞會重新入住，會聚到胃黏膜處，久之發生化生、不典型增生及癌腫。由此就可以很好的解釋由于Hp導致胃潰瘍繼而誘發腫瘤的原有觀點：由于Hp引起的持續性胃炎，消化道上皮不斷受損，此時作為體內最大的干細胞庫——骨髓干細胞大量進入消化道，進而分化成消化道上皮對因炎癥受損的消化道進行補充。如果此時這群移位的干細胞發生致癌突變則導致胃癌的發生。同時這一實驗也說明了另一點，慢性炎癥導致腫瘤的發生，是因為慢性炎癥是骨髓干細胞遷移的必然條件。慢性炎癥時骨髓干細胞的慢性癌變過程也為上皮癌的基礎研究提供了一個新的模型，在這一模型中，癌細胞的很多特點都很明顯，如未分化性，自我更新能力，抗凋亡能力，轉移及早期擴散能力。該研究表明胃癌干細胞可能來源于骨髓干細胞，而不是本身組織的胃干細胞。有專家提出，此研究并未充分證明骨髓干細胞確實分化為胃上皮細胞，而非僅僅與癌變的上皮細胞融合混合在一起[13,14]，但是這一觀點使我們對胃癌的形成及治療方面開辟了新的領域。不過要進一步證實該觀點，還需要有更深的研究，如果能夠找到胃癌干細胞的特異性標志物，就會幫助我們明確胃癌的干細胞起源問題。

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