尼莫地平對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及基質(zhì)金屬蛋白酶9的影響

楊嘉君，金春峰（1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海0033；.上海市奉賢區(qū)奉城醫(yī)院神經(jīng)科，上海 01411）

本研究通過對發(fā)病3～48 h內(nèi)的急性腦梗死患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）濃度的測定，觀察尼莫地平對急性腦梗死患者MMP-9濃度變化的影響，探討在腦缺血損傷中鈣超載的影響和鈣拮抗藥的作用，同時結(jié)合神經(jīng)功能Barthel指數(shù)（BI）的變化，評價其治療急性腦梗死的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年12月－2009年11月在上海市奉賢區(qū)奉城醫(yī)院神經(jīng)科住院的急性腦梗死患者60例，均經(jīng)頭顱CT/MRI證實，發(fā)病3～48 h，美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）7～22分；治療前收縮壓＜180mmHg（1mmHg＝133.32Pa），舒張壓＜100 mmHg；首次發(fā)病或既往3個月前有腦卒中史但無嚴重后遺癥（改良Rankin評分≤2分）；患者或家屬知情同意。排除：嚴重心腎肝功能不全、惡性腫瘤病史、結(jié)締組織病、自身免疫性疾病、近期手術(shù)或創(chuàng)傷患者；治療前臨床癥狀已明顯改善患者；輕微神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損患者；嚴重低血壓（收縮壓＜90 mmHg，舒張壓＜60 mmHg）患者；心率＜每分鐘60次患者；近2周有感染史患者；入院后有繼發(fā)感染癥患者。將符合標準的患者隨機均分為尼莫地平組與對照組。其中，對照組男性18例，女性12例，平均年齡（64.18±6.05）歲；尼莫地平組男性19例，女性11例，平均年齡（63.32±6.84）歲。2組患者在性別、年齡、既往史、過敏史、血壓、脈搏、呼吸、心肝腎功能、治療前血管梗死部位、癱瘓肢體肌力情況等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 血清MMP-9標本采集與檢測

患者入院后，分別于治療前、治療后第3、7天清晨，空腹采集靜脈血3 mL，12 h內(nèi)離心分離血清，置于－20℃冰凍保存，待測。MMP-9水平測定采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）定量測定。試劑盒為上海森雄科技實業(yè)有限公司進口分裝產(chǎn)品。由不知情的專業(yè)檢驗師嚴格按試劑盒說明書操作。

1.3 治療方法

對照組：常規(guī)給予腸溶阿司匹林、他汀類、胞二磷膽堿、丹紅注射液等藥物；尼莫地平組：在對照組基礎(chǔ)上加用尼莫地平（河南輔仁藥業(yè)集團有限公司）10 mg·d－1，患者入院后即以1 mg·h－1的速度持續(xù)微量靜脈滴注并監(jiān)測血壓，視病情3～5 d改口服尼莫地平片60 mg·d－1，tid，長期服用。治療過程中應(yīng)用監(jiān)護儀監(jiān)測血壓、心率。2組根據(jù)病情給予脫水、預(yù)防感染和上消化道出血、維持水電解質(zhì)平衡藥物，有合并癥者給予對癥治療。

1.4 療效判定標準

在治療前和治療后第14、30天，采用BI指數(shù)量表評估分析治療前、后的腦卒中患者日常生活能力量值改變。觀察治療前、治療后第3、7天，2組血清MMP-9的變化。BI量表對腦卒中患者日常生活能力給予評定，作為腦卒中功能殘疾水平的療效判定指標，滿分100分，生活獨立；75～95分，生活輕度依賴；50～70分，生活中度依賴；25～45分，生活重度依賴；0～20分，生活完全依賴。BI評分≥85分作為劃分腦卒中患者是否殘疾的分界值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組BI指數(shù)評分比較

2組治療前和治療后第14、30天BI指數(shù)評分比較見表1。

表1 2組治療前和治療后第14、30天BI指數(shù)評分比較Tab 1 Comparison of BI measuring scales before and after 14 or 30days treatment between 2groups

治療后第14、30天尼莫地平組和對照組BI評分分別為（67.98±12.67）分vs.（89.02±10.37）分，（60.06±11.89）分vs.（78.83±13.02）分，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.2 2組血清MMP-9變化比較

治療前和治療后第3、7天，2組血清MMP-9變化見表2。

表2 2組治療前和治療后第3、7天血清MMP-9變化Tab 2 Change of plasma MMP-9 before and after 3 or 7 days treatment between 2groups

治療后第3、7天尼莫地平組和對照組血清MMP-9濃度分別為（238.73±123.37）mg·L－1vs.（86.23±29.45）mg·L－1，（299.83±119.47）mg·L－1vs.（105.56±31.17）mg·L－1，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

3 討論

急性腦缺血損傷涉及鈣超載、自由基、能量耗竭、興奮性氨基酸等問題，細胞內(nèi)Ca2+濃度增高被認為是導(dǎo)致離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)和細胞凋亡的重要因素[1]。神經(jīng)細胞只有L型Ca2+通道對藥物敏感。理論上認為[2]，尼莫地平能使L型電壓敏感通道失活，使進入細胞的Ca2+減少，可抑制Ca2+介導(dǎo)的腦血管收縮，改善腦血流，有效地保護神經(jīng)細胞。有研究[3]認為，可能是尼莫地平逆轉(zhuǎn)了突觸體內(nèi)鈣超載所致的突觸可塑性下降和線粒體結(jié)構(gòu)的損傷，可以促進神經(jīng)細胞黏附分子的表達，維持神經(jīng)可塑性，阻滯鈣超載所致的神經(jīng)細胞的病理過程，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。

本研究中，發(fā)病3～48 h內(nèi)的急性腦梗死患者應(yīng)用尼莫地平治療能顯著改善患者BI指數(shù)，2組治療后第14、30天的BI指數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），表明尼莫地平對腦梗死的腦保護治療有顯著效果。國內(nèi)有報道[4]建議，尼莫地平在發(fā)病6～12h內(nèi)開始使用，開始用藥時間越早越好，可以使腦梗死面積明顯縮小。本研究認為，發(fā)病3～48 h內(nèi)的急性腦梗死患者應(yīng)用尼莫地平治療同樣能起到腦保護作用，對這部分患者考慮不應(yīng)放棄應(yīng)用尼莫地平。

MMP-9為Ⅳ型膠原酶，可降解細胞外基質(zhì)中的Ⅳ型膠原。在腦梗死患者中，MMP-9的表達高于其他MMP類型[5]。急性腦梗死后患者MMP-9表達增高，并且與腦梗死體積大小有密切關(guān)系；MMP-9對急性腦梗死近期預(yù)后有一定的提示意義。研究[5]表明，MMP-9是介導(dǎo)炎性反應(yīng)的重要因子之一，可能參與了急性腦梗死后的炎性反應(yīng)以及繼發(fā)性腦損傷的病理過程，并起著重要作用。腦缺血時MMP-9表達升高，降解細胞外基質(zhì)導(dǎo)致血腦屏障破壞，進一步加重血管源性腦水腫、出血乃至神經(jīng)元損傷事件[6]。因此，抑制MMP-9的陽性表達是減輕血腦屏障的破壞，減少腦損傷的有效方法。本研究顯示，治療后第7、14天，尼莫地平組MMP-9與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05），尼莫地平顯著降低了發(fā)病3～48 h內(nèi)急性腦梗死腦缺血后MMP-9濃度，能顯著減輕腦梗死患者神經(jīng)功能缺損癥狀，降低殘疾水平。這提示，作為Ca2+拮抗藥的尼莫地平，能阻礙介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的細胞因子的產(chǎn)生，改善預(yù)后，可能參與了抗炎過程[7]。

綜上所述，尼莫地平影響MMP-9的機制可能是通過抑制細胞外鈣內(nèi)流，干擾了MMP-9產(chǎn)生的機制，減緩炎癥反應(yīng)，保護了血腦屏障，從而起到減輕缺血后損傷、保護腦組織的作用。降低MMP-9的表達可作為急性腦梗死早期治療的新靶點[8]。關(guān)于尼莫地平影響MMP-9水平的其他機制，還需要進一步的研究加以闡明。

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