甘露醇對維持性血液透析高血壓患者氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的影響Δ

張祥貴，張勇軍，徐麗君，陳少瓊，黃士蘭，黃麗紅（遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬（珠海）醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東珠海519100）

維持性血液透析（Maintenance hemodialysis，MHD）是尿毒癥患者賴以生存的主要手段之一。在MHD患者中高血壓十分常見，據(jù)美國HEMO（Hemodialysis study）研究發(fā)現(xiàn)，在MHD患者中高血壓的發(fā)生率＞70%，高血壓對心血管系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良作用嚴(yán)重影響著患者的預(yù)后。

尿毒癥患者體內(nèi)活性氧產(chǎn)生過多和機(jī)體抗氧化功能不全導(dǎo)致了氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激對患者血管內(nèi)皮系統(tǒng)的影響尤為突出，高血壓的發(fā)生和發(fā)展與氧化應(yīng)激的過程密切相關(guān)。對于長期MHD的患者，氧化應(yīng)激參與了尿毒癥高血壓的發(fā)生。目前，如何有效減少M(fèi)HD高血壓患者的氧化應(yīng)激損傷已日益受到重視。甘露醇作為一種氧自由基清除劑雖早已為人們熟悉，但是目前還罕見甘露醇對MHD高血壓患者氧化應(yīng)激干預(yù)的報道。為此，筆者觀察了MHD高血壓患者使用甘露醇治療后對氧化應(yīng)激水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇截至2009年4月在遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬（珠海）醫(yī)院血液凈化中心進(jìn)行MHD治療伴有高血壓的成年患者40例，隨機(jī)均分為常規(guī)透析組和透析+甘露醇組。其中，男性18例，女性22例，年齡18～77歲，平均（53.26±11.32）歲；既往維持透析的時間為4～72個月，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎17例、糖尿病腎病8例、高血壓腎病4例、梗阻性腎病6例及不明病因者5例。所選患者均符合：在積極除水、糾正重度貧血及治療各種并發(fā)癥后，仍然有收縮壓＞140mmHg（1mmHg＝133.32Pa）和（或）舒張壓＞90 mmHg；已進(jìn)行MHD治療超過3個月，病情較穩(wěn)定，血紅蛋白≥90 g·L－1；排除合并惡性腫瘤、急性心衰、慢性肝炎及急慢性感染等合并癥，近3個月內(nèi)未使用抗氧化藥物（維生素C、維生素E等）及免疫抑制劑，近1個月內(nèi)無輸血及手術(shù)史。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者治療前、后均采用高通量透析；透析液用碳酸氫鹽透析液；透析用水為反滲水；透析器為空心纖維透析器，透析器的有效透析面積為1.4m2及1.7m2，透析液流量為500 mL·min－1；血管路為費(fèi)森尤斯一次性血液回路管；血管通路為動-靜脈內(nèi)瘺穿刺及頸內(nèi)靜脈雙腔長期導(dǎo)管；透析方法為每次透析4 h，每周透析2～3次；血流量為220～280 mL·min－1，使用普通肝素或低分子肝素抗凝。

除常規(guī)MHD治療外，2組均予輔助藥物治療，包括使用2～4種降壓藥物治療，使用促紅細(xì)胞生成素（EPO）糾正貧血治療等。透析+甘露醇組在此基礎(chǔ)上加用甘露醇注射液治療，在透析2 h時開始慢速靜脈滴注20%甘露醇注射液0.5 g·kg－1，每周用藥2次，持續(xù)用藥2個月。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

選擇丙二醛（MDA）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）和一氧化氮（NO）氧化應(yīng)激為觀察指標(biāo)，2組患者在試驗前、后，于透析前3 min內(nèi)采集靜脈血收集標(biāo)本。所取標(biāo)本均靜置30 min后3000 r·min－1離心10 min，移液器移取上清液分裝，－40℃冰箱凍存，待測。采用硫代巴比妥法檢測MDA、硝酸還原酶法檢測NO及酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測AOPP。MDA及NO測定試劑盒由南京建成生物技術(shù)有限公司提供；AOPP測定試劑盒由上海晶天生物科技公司提供。對2組患者進(jìn)行常規(guī)的透析記錄，密切觀察出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)及不良事件，并且在試驗前后各檢測1次血紅蛋白（Hb）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血鉀、血鈉、血鈣及肝功能等以進(jìn)行安全性評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計、分析。計量資料用±s表示，組內(nèi)試驗前、后的樣本均數(shù)的比較采用配對t檢驗；組間樣本均數(shù)的比較采用兩樣本均數(shù)比較的t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組實驗室指標(biāo)比較

在本研究中，有37位患者到達(dá)試驗研究終點，其中常規(guī)透析組18例，透析+甘露醇組19例，2組退出試驗的患者人數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

治療前2組患者血清中的MDA、AOPP和NO濃度無顯著性差異（P＞0.05）；治療后透析+甘露醇組患者血清中的MDA和AOPP濃度較治療前顯著下降（P＜0.05），同時透析+甘露醇組患者血清中的NO濃度較治療前顯著上升（P＜0.05）；常規(guī)透析組患者血清中的MDA、AOPP和NO濃度治療前、后無顯著變化（P＞0.05）。2組MDA、AOPP和NO濃度比較見表1。

2.2 2組安全性比較

2組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。治療前2組患者血清中的BUN、Scr和Hb濃度無顯著性差異（P＞0.05）；治療后透析+甘露醇組患者血清中的Scr濃度較治療前顯著下降（P＜0.05），BUN和Hb濃度在治療前、后無顯著變化（P＞0.05）；常規(guī)透析組患者血清中的BUN、Scr和Hb濃度在治療前后均無顯著變化（P＞0.05），詳見表2。

表1 2組MDA、AOPP和NO濃度比較（±s，μmol·L－1）Tab 1 Comparison of MDA，AOPP and NO concentration between 2groups（±s，μmol·L－1）

表1 2組MDA、AOPP和NO濃度比較（±s，μmol·L－1）Tab 1 Comparison of MDA，AOPP and NO concentration between 2groups（±s，μmol·L－1）

組別常規(guī)透析組透析+甘露醇組例數(shù)/n 1819治療前治療后治療前治療后MDA/μmol·L－16.80±1.837.21±2.357.35±2.055.93±1.87 AOPP/μmol·L－113.27±2.3413.08±2.4613.51±2.0512.20±2.89 NO/μmol·L－181.96±25.9084.24±26.5783.58±25.3398.66±31.24

表2 2組安全性比較（±s）Tab 2 Comparison of the safety between 2groups（±s）

表2 2組安全性比較（±s）Tab 2 Comparison of the safety between 2groups（±s）

組別常規(guī)透析組透析+甘露醇組1819治療前治療后治療前治療后6.74±1.198.46±1.167.52±1.987.93±1.241026.06±72.49992.06±75.521071.81±74.151192.76±64.5991.25±4.8492.62±3.4694.81±5.9798.63±5.88例數(shù)/nBUN/mmol·L－1Scr/μmol·L－1Hb/g·L－1

3 討論

氧化和抗氧化的平衡是維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的必要因素。在腎功能衰竭時，由于產(chǎn)生增加、排泄障礙或其他原因，患者氧化應(yīng)激水平明顯增加。氧化應(yīng)激可能促進(jìn)尿毒癥進(jìn)展及其并發(fā)癥的發(fā)生，而MHD治療可以加重患者機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)[1]。氧化應(yīng)激對患者血管內(nèi)皮系統(tǒng)的影響尤為突出，導(dǎo)致心血管并發(fā)癥明顯增加[2]。對于長期MHD的患者，氧化應(yīng)激參與了尿毒癥高血壓的發(fā)生[3]。

在MHD患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激狀態(tài)，患者體內(nèi)的氧自由基過度堆積，作用于蛋白質(zhì)、脂肪和核酸，影響正常的生理過程。氧自由基作用于脂肪和蛋白質(zhì)的終產(chǎn)物，分別為MDA和AOPP，二者濃度相對穩(wěn)定，其濃度變化能反映一段時期內(nèi)氧化應(yīng)激水平的變化[4，5]。MDA是目前認(rèn)為[6]最可靠的反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀況的標(biāo)志物，同時也可作為血管硬化危險度評估的指標(biāo)。AOPP是與氧化應(yīng)激相關(guān)的尿毒癥毒素，是蛋白質(zhì)被單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞活化生成的次氯酸所修飾的產(chǎn)物。血漿AOPP的水平隨著腎功能衰竭的進(jìn)展而升高，血液透析患者顯著升高。因此，AOPP可作為尿毒癥患者的氧化應(yīng)激標(biāo)志物[7]。

近年來研究表明，氧化應(yīng)激對患者血管內(nèi)皮系統(tǒng)的影響尤為突出，導(dǎo)致心血管并發(fā)癥明顯增加。活性氧（ROS）引起血管生理功能下調(diào)，造成高血壓血管結(jié)構(gòu)和功能改變。在高血壓中，血管細(xì)胞的2個特征性改變是內(nèi)皮功能失調(diào)和血管平滑肌細(xì)胞增殖和肥大[8]。NO是主要的內(nèi)皮細(xì)胞源性血管舒張因子，也是一種抗氧化劑。在慢性腎功能衰竭患者中，氧化應(yīng)激使NO生成減少和ROS產(chǎn)生增多；同時，機(jī)體內(nèi)過量積聚的ROS與NO相互作用，導(dǎo)致NO失活，含量減少[9]。NO含量減少或生物利用度降低，使血管內(nèi)皮舒張功能減退，收縮功能增強(qiáng)；且NO含量減少使其抗血管平滑肌細(xì)胞增殖作用減弱，促使血管重構(gòu)，血管阻力增高，血壓升高。

甘露醇是一種非代謝糖類，含有半醛基，作為一種滲透性脫水劑已在臨床上運(yùn)用多年，可用于降低顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓，消除腦水腫等。近年來，許多試驗[10～12]對于甘露醇的作用進(jìn)行了更為全面的研究，相繼發(fā)現(xiàn)了甘露醇具有清除氧自由基及減少炎癥細(xì)胞釋放等功能。關(guān)于甘露醇清除氧自由基的機(jī)制，England等[13]認(rèn)為，甘露醇的半醛基與-OH自由基反應(yīng)，生成甘露醇自由基，由于甘露醇自由基低毒，因而減輕了對細(xì)胞的損害，而-OH是幾種自由基中損傷力最強(qiáng)的一種。

本研究應(yīng)用MDA及AOPP作為反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀況的標(biāo)志物，通過研究發(fā)現(xiàn)，透析+甘露醇組應(yīng)用甘露醇注射液2個月后，患者血清中的MDA及AOPP濃度較治療前有顯著性下降，而常規(guī)透析組患者血清中的MDA、AOPP濃度則無顯著改變。上述結(jié)果顯示，在透析中使用甘露醇注射液可以降低MHD高血壓患者血清中的MDA及AOPP水平。進(jìn)一步表明，在透析中使用甘露醇注射液進(jìn)行階段性治療后，可在一定程度上降低MHD高血壓患者血清中的氧化產(chǎn)物的蓄積，因而減輕了MHD高血壓患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平。

本研究還發(fā)現(xiàn)，透析+甘露醇組應(yīng)用甘露醇注射液2個月后，患者血清中的NO濃度較治療前有顯著性上升，而常規(guī)透析組患者血清中的NO濃度則無明顯改變。上述結(jié)果表明，在透析中使用甘露醇注射液可以升高M(jìn)HD高血壓患者血清中的NO水平。進(jìn)一步表明，在透析中使用甘露醇注射液進(jìn)行階段性治療后，可在一定程度上減少M(fèi)HD高血壓患者血清中的抗氧化劑的丟失，從而達(dá)到減輕MHD高血壓患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的目的。

本研究發(fā)現(xiàn)，透析+甘露醇組的患者在使用甘露醇注射液時耐受性較好，未見明顯不良反應(yīng)。透析+甘露醇組應(yīng)用甘露醇注射液2個月后，患者血清中的BUN和Hb無明顯變化，而Scr則顯著下降。甘露醇注射液靜脈給藥后，迅速進(jìn)入細(xì)胞外液而不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在體內(nèi)幾乎不被代謝，而隨尿液排出，僅一小部分在肝臟內(nèi)變?yōu)樘窃８事洞及胨テ跒?00 min。甘露醇注射過快可加重心臟負(fù)擔(dān)，引起急性肺水腫；過量時可引起高滲性腎病。但已有研究[14]表明，在每次透析至2.5 h時給予20%甘露醇注射液150 mL，對于MHD患者來說，由于通過透析中的超濾除水及透析機(jī)的彌散排泄作用，不會引起心力衰竭及肺水腫的發(fā)生或加重，也不會導(dǎo)致甘露醇在體內(nèi)蓄積和損傷腎臟。

本研究中，甘露醇注射液每次用量為0.5 g·kg－1，每周用藥2次，持續(xù)用藥2個月。但是，甘露醇有效控制MHD高血壓患者的血壓以及降低MHD高血壓患者的氧化應(yīng)激水平，是否與用藥時間、藥物劑量及持續(xù)時間等因素相關(guān)，仍有待于進(jìn)一步的試驗探討。

綜上所述，透析+甘露醇注射液治療MHD高血壓患者，血清中的MDA、AOPP和NO水平均有不同程度的改善，因此甘露醇可能具有降低MHD高血壓患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的作用。

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