清肺祛瘀湯治療急性放射性肺損傷臨床觀察及對免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)相關(guān)細(xì)胞因子的影響＊

劉 瑜，張 蕊，龐宏濤，張永彤，翟 蓓，夏菊玲，俱慧英

(1.陜西省腫瘤醫(yī)院，西安 710065;2.西安市精神衛(wèi)生中心，西安 710061)

放射性肺損傷是指胸部腫瘤或其他惡性腫瘤接受放射治療后，在放射視野內(nèi)的正常肺組織受到放射性損傷而導(dǎo)致的炎性反應(yīng)。它多發(fā)生于放療結(jié)束后的0～9個月，中位時間為3.5個月，一般肺組織受照射2000Gy后就會產(chǎn)生永久性放射性損傷，受照射(3000～4000Gy)/(3～4周)可產(chǎn)生急性滲出性炎癥［1］，導(dǎo)致大面積肺實變和肺纖維化，是放療的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。隨著當(dāng)今腫瘤治療中放射治療的廣泛應(yīng)用，放射性肺炎的治療已成為放射治療臨床應(yīng)用最受關(guān)注的問題之一。本研究通過觀察急性放射性肺損傷治療前后的各項指標(biāo)，探討清肺祛瘀湯治療放射性肺炎的療效，為臨床治療提供參考。

1 資料

1.1 一般資料

60例患者均為2009年4月至2010年9月我院住院的胸部腫瘤患者，進(jìn)行病理檢查確診。其中非小細(xì)胞肺癌46例，包括鱗癌15例，腺癌11例，小細(xì)胞肺癌20例，根據(jù)2011年NCCN指南TNM分期，均為T1-3N1-2M0IIB前期患者。食管癌14例，均為鱗癌，根據(jù)影像學(xué)資料(食管X線片，CT)依據(jù)2011年NCCN指南TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，均為Ⅲ期。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《疾病臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》［2］制定:患者均由組織病理學(xué)確診為惡性腫瘤，在6個月內(nèi)接受過胸部放射治療，診斷為急性放射性肺損傷;持續(xù)2周以上的咳嗽、咯痰、呼吸困難等呼吸道癥狀;胸部X光片或CT掃描提示與照射野部位相關(guān)的片狀模糊影和(或)索條狀影;除外感染性病菌存在及肺內(nèi)病變進(jìn)展。

診斷分級標(biāo)準(zhǔn):按照1995年美國癌癥研究協(xié)作組(RTOG)制定的急性放射性肺炎分級標(biāo)準(zhǔn)。O級:無變化;1級:輕微干咳或用力時呼吸困難;2級:持續(xù)性咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥、輕微用力時呼吸困難;3級:嚴(yán)重咳嗽、麻醉性鎮(zhèn)咳藥無效，安靜時呼吸困難，X線呈致密影，需間斷性吸氧或激素治療;4級:呼吸功能不全，需持續(xù)性吸氧;5級:致命性呼吸困難(即死亡)。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn)

肺癌或食管癌行適形放療者，預(yù)期生存期大于6個月;觀察終點為≥2級〈5級的放射性肺損傷;中醫(yī)診斷為:咳嗽(氣陰虛血瘀型)咳嗽氣急，痰白，或干咳痰少而黏，伴或不伴乏力，憋喘、胸痛，有時發(fā)熱，自汗神倦，納少口干。舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)或細(xì)澀。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

IV期廣泛轉(zhuǎn)移者，行全肺切除手術(shù)者;有嚴(yán)重慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心病;有其他嚴(yán)重疾病者;同時參與其他研究和治療的患者;排除孕婦、精神疾病患者。

2 方法

2.1 分組

采用隨機(jī)抽號法分為治療組和對照組(1號歸入治療組，2號歸入對照組)。治療組30例(抗生素、激素對癥治療+清肺祛瘀湯)，對照組30例(抗生素、激素對癥治療)，兩組性別、年齡、病理分型、臨床分期、分級等方面無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)

2.2 治療方法

2組均采用常規(guī)抗生素治療及短程、高效激素沖擊治療，按痰培養(yǎng)及藥敏試驗選用抗生素，發(fā)熱控制后繼續(xù)使用3d～6d。激素治療采用地塞米松10mg/d加生理鹽水100ml靜脈滴注，2周為 l個療程，并按緩、快、緩的方針撤藥。

治療組加用清肺祛瘀湯:黃芩12g，蒲公英15g，魚腥草 12g，炙紫菀 12g，杏仁 12g，川貝 10g，黨參30g 白術(shù) 20g，生苡仁 30g，沙參 10g，麥冬 10g，炒麥芽15g，赤白芍各12g，當(dāng)歸12g，山藥30g。每日1劑水煎服分2次，早晚各1次，15d為1個療程。藥材由陜西省中醫(yī)學(xué)院附屬鎬京醫(yī)院提供，并用韓國產(chǎn)DHJ-D1型煎藥機(jī)煎制、真空包裝。藥物每1周發(fā)放1次，4℃冰箱貯藏，加熱后服用。藥物由專人發(fā)放，要求發(fā)藥同時回收藥物的真空包裝袋及剩余藥品，并詢問患者的服藥情況，記錄不良事件。

2.3 臨床療效評價

治療前后進(jìn)行肺炎評級、中醫(yī)癥狀及 CT療效評價，血清細(xì)胞因子白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)濃度測定。

中醫(yī)癥狀評定參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，觀察咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱、納食、發(fā)熱、胸悶氣喘、神疲乏力、口干咽燥、自汗盜汗的變化，根據(jù)積分法判定中醫(yī)癥狀療效。每一癥狀無為1分，輕為2分，中為3分，重為4分。根據(jù)治療前后積分分值判定中醫(yī)癥狀療效。其中顯效為積分值下降＞2/3，有效為積分值下降 ＞1/3＜2/3;無效為積分值不變，惡化為積分值上升。

CT表現(xiàn)來判斷療效。完全緩解(CR):片狀陰影或毛玻璃影基本消失，并穩(wěn)定1周以上;部分緩解(PR):片狀陰影或毛玻璃影大部分消失，并穩(wěn)定1周以上;無效(NR):片狀陰影或毛玻璃影較前加重。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總病例數(shù)×100%。

血漿TNF-α、IL-6的測量:所有患者均在治療前3d至治療后30d，采集空腹靜脈血4ml檢測血漿TNF-α、IL-6，離心提取患者的血漿后置于 －80℃ 冰箱保存?zhèn)溆谩Ｑ獫{用酒精酸化法處理，ELISA中的雙抗體夾心法檢測。放療前患者血漿 TNF-α、IL-6的均值作為本研究的基礎(chǔ)參考值，高于基礎(chǔ)參考值的為升高，低于或等于基礎(chǔ)參考值的為正常。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用 χ2檢驗，計量資料的組間比較用 t檢驗，組內(nèi)比較配對t檢驗。

3 結(jié)果

3.1 肺炎評級的比較

表1顯示，治療前2組放射性肺炎評級構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.10，P＞0.05);治療后2組肺炎評級均有降低，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.73，P ＜0.05)。

表1 2組治療前后肺炎評級比較(n)

3.2 中醫(yī)癥狀療效比較

表2顯示，治療組咳嗽、胸悶、喘憋癥狀較對照組明顯好轉(zhuǎn)，有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 治療后放射性肺炎中醫(yī)癥狀評分情況

3.3 CT比較

表3顯示，治療組效果優(yōu)于對照組。

表3 治療后CT療效評定

3.4 血漿TNF-α、IL-6細(xì)胞因子水平的比較

表4顯示，治療前2組血漿 TNF-α、IL-6比較無顯著性差異，治療后2組血漿TNF-α、IL-6均明顯下降，與治療前相比有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但2組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。

4 討論

對放射性肺損傷的發(fā)病率各家單位的報道不一，其中乳腺癌為l% ～23%，肺癌為3% ～25%，淋巴瘤為6% ～21%［3］。當(dāng)肺組織受到一定放射劑量照射后，一般認(rèn)為靶細(xì)胞損傷是即刻發(fā)生的，并由此引起一系列細(xì)胞因子的合成增加，通過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信息傳遞，導(dǎo)致組織學(xué)上相應(yīng)的肺損傷改變［4］。其中以 IL-6、TNF-a等較為重要，是諸多參與放射性肺炎因子中頗受關(guān)注的細(xì)胞因子。放射性肺損傷臨床危害極大，西醫(yī)通過應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗生素控制炎癥和對癥治療。

表4 2組治療前后血漿IL-6及TNF-α濃度變化比較(ng/L，±s)

表4 2組治療前后血漿IL-6及TNF-α濃度變化比較(ng/L，±s)

注:治療后2組血漿 TNF-α、IL-6與同組治療前相比有統(tǒng)計學(xué)意義(★P＜0.05)，但2組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)

組 別 例數(shù) 時間 TNF-αIL-6治療組 30 治療前30.54 ± 9.62 39.56 ±15.21治療后 22.49 ±10.11★ 22.07 ±11.17★對照組 30 治療前 31.35± 8.43 38.66±15.11治療后 24.32±11.12★ 24.96±13.23★

單一抗炎、激素治療并不能逆轉(zhuǎn)肺組織在受照后的一系列動態(tài)變化，近年中醫(yī)藥在腫瘤的治療和預(yù)防方面取得了長足的進(jìn)展。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，射線是熱毒之邪，“極熱傷絡(luò)”，認(rèn)為放射性肺損傷的病位主要在肺絡(luò)，熱傷肺絡(luò)和瘀阻肺絡(luò)損傷人體正氣和陰血，其病機(jī)為肺熱血瘀、氣陰兩傷、宣肅失司、久病入絡(luò)、氣血凝滯，最后導(dǎo)致肺纖維化。我們觀察到氣陰兩虛、肺熱瘀阻型約為臨床證型的60% ～80%，因此治法首選清肺益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀、止咳平喘，經(jīng)臨床實踐證明具有良好的效果。

中藥的作用往往是多靶點的，且多種中藥具有一專多能的作用。陳不尤報道［5］，活血化瘀類中藥與激素治療放射性肺炎的有效率基本相近，但中藥治療組腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率明顯低于激素對照組(P＜0.05)，表明活血化瘀類中藥不但具有確切的抗放射性肺炎的作用，而且由于中藥治療兼顧全身扶正，增強(qiáng)免疫，因而能減少和延緩腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，較激素治療更具優(yōu)越性。

我們觀察到，治療后在癥狀改善方面，治療組優(yōu)于對照組，清肺祛瘀湯選用清熱解毒及活血通絡(luò)的藥物組成，其中黃芩、蒲公英、魚腥草、炙紫菀、杏仁、川貝清肺熱、止咳平喘化痰。黨參、白術(shù)、生苡仁、炒麥芽扶正健脾補(bǔ)氣，赤白芍、當(dāng)歸活血化瘀，沙參、麥冬滋肺陰，大量山藥補(bǔ)肺脾之陰。全方用藥平和，清熱毒、補(bǔ)氣陰、活肺絡(luò)、標(biāo)本兼顧，共奏清肺益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀、止咳平喘功效，可有效改善肺部血液循環(huán)，進(jìn)而改善肺功能。

本次研究中，各細(xì)胞因子治療后水平均較治療前有明顯變化，提示血漿中TNF-ɑ、IL-6水平均受到激素、中藥的影響，但2組間上述細(xì)胞因子的變化未見統(tǒng)計學(xué)差異。考慮原因可能為，本組病例的病種不一，對放射性肺損傷的反應(yīng)可能不同，既往治療史也不盡相同，如放療照射劑量、照射面積、放療和化療是否結(jié)合、既往慢性肺病史、年齡段、放療技術(shù)(對穿、成角照射、三野或多野照射、分段放療)、誘發(fā)因素(吸煙每日超過20支及上呼吸道感染)等。混雜因素較多，有待于今后的研究中增加樣本量，排除混雜因素。

本次實驗中患者治療組較對照組咳嗽分級下降，中醫(yī)癥狀明顯改善，結(jié)合 CT客觀評價，提示清肺祛瘀湯治療氣陰兩虛型急性放射性肺炎具有肯定療效。

［1］馮勤付.放射與化療結(jié)合治療胸部腫瘤的肺組織損傷［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2003，12(4):242.

［2］劉昕曜.疾病臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，1990:48-87.

［3］Takahashi H.Diagnostic significance of surfactant proteins A and D in sera from patients with radiation pneumonitis Eur Respir［J］.2001，17:481-487.

［4］Dominique A.Early variations of circulating interleukin-6 and interleukin-10 levels during thoracic radiotherapy arc predictive for radiation pneumonitis［J］.Journal of Clinical Oncology，2005，1，23(34)1:8748-8756.

［5］陳不尤.活血化瘀抗纖維化治療放射性肺炎的臨床研究［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2001，8(5):30-31.