泰地羅新研究進展

李偉嶺，楊 芳，于振梅，岳永波

(1.河北遠征藥業有限公司，河北省獸藥工程技術研究中心，石家莊 050041;2.石家莊市動物衛生監督所，石家莊 050000)

泰地羅新(Tildipirosin)是國外公司開發的最新動物專用的大環內酯類半合成抗生素，為泰樂菌素的衍生物。2011年3月8日，歐盟獸用藥品委員會(CVMP)準許了英特威公司以泰地羅新為主要成分的無菌注射液(商品名為Zuprevo)的市場許可申請，隨后將會在歐盟國家相繼批準上市［1］。泰地羅新的 CAS號為 328898 －40 －4，分子式為 C41H71N3O8，分子量 734.02，熔點為 192℃，溶于極性有機溶劑(如甲醇、丙酮等)，水中微溶，結構式見圖1。

圖1 泰地羅新的結構式

目前，呼吸系統疾病的高發病率和死亡率是全球豬、牛養殖業面臨的首要問題［2－5］。在牛養殖過程中，全球每年因呼吸道疾病造成的經濟損失高達3億美元以上［6］。泰地羅新用于預防和治療豬、牛由敏感菌引起的呼吸系統感染性疾病，單次給藥即可提供全程治療。豬肌肉注射，牛頸部皮下注射給藥。

1 抗菌活性與作用機制

泰地羅新是廣譜抗菌藥，對一些革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌均具有抗菌活性，對引起豬、牛呼吸系統疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜組織菌等。

對從歐洲各國(德國、法國、荷蘭、匈牙利、西班牙、比利時、丹麥、波蘭和英國)2005－2010年分離的349株豬呼吸系統病原菌和256株牛呼吸系統病原菌進行泰地羅新體外抗菌活性測定，結果見表1［7］。

表1 泰地羅新對豬和牛呼吸系統病原菌的體外抗菌活性 μg/mL

泰地羅新的體外抗菌活性受pH值影響較大，堿性條件下具有較高的抗菌活性，酸性條件下抗菌活性大大降低。這是由于其具有三個堿性氨基基團，所以在不同的pH值條件下可形成不同帶電形式(0，1，2，3)，電荷量對于細菌脂質的溶解度破壞和穿過革蘭氏陰性菌復雜的外膜很關鍵，酸性條件下氨基質子化致使抗菌活性降低，所以把培養基的pH控制在7.2～7.4是獲得穩定的最小抑菌濃度的關鍵因素［8－9］。

泰地羅新與其他大環內酯類藥物的作用機理相同，能與敏感菌的核蛋白體50s亞基結合，使肽鏈的合成和延長受阻，影響細菌蛋白質的合成［10］。

2 藥代動力學

泰地羅新消化道內吸收率很低，肌肉、皮下注射吸收迅速，達峰時間短，消除半衰期長，生物利用度高。由于其為有機堿，脂溶性較高，因此在動物體內分布廣泛。牛按4 mg/kg體重皮下注射后，達峰時間 Tmax為 23 min，峰濃度 Cmax為 0.7 μg/mL，半衰期T1/2為9 d，絕對生物利用度為78.9%，由消除相計算的分布容積Vz為49.4 L/kg，血漿清除率CL 為 144 mL/h/kg［16］。豬按 4 mg/kg 體重單劑量肌內注射，達峰時間Tmax為23 min，峰濃度 Cmax為0.9 μg/mL，血漿與肺部組織中的消除半衰期T1/2分別為4 d和7 d［18］。與其他大環內酯類藥物相比，如泰拉霉素 Vz為11.0 L/kg、CL 為180 mL/h/kg［11－12］，加米霉素 Vz為24.9 L/kg、CL 為712 mL/h/kg［13］，替米考星 Vz為 15.3 L/kg、CL為 686 mL/h/kg［14－15］，泰地羅新具有分布容積大、血漿清除率低的優點。

泰地羅新對支氣管和肺的親和力較高;各組織中，肺組織藥物濃度最高且作用持久。Menge等［16］報道，牛皮下注射給藥24 h，肺組織達峰濃度14800 ng/g，21 d內緩慢降至3000 ng/g，給藥10 d與21 d時肺組織藥時曲線下面積AUC分別是血漿中的214倍和180倍。牛支氣管液中，給藥24～72 h保持峰濃度3500 ng/g，21 d內緩慢降至1000 ng/g;給藥10 d時，支氣管液藥時曲線下面積AUC是血漿的72倍。Rose等［17］報道，豬按4 mg/kg體重劑量皮下注射泰地羅新，于呼吸道感染部位快速聚集，24 h后肺組織達峰濃度4000 ng/g，5 d后支氣管液中達峰濃度14000 ng/g，均遠遠大于血漿中藥物濃度。給藥14 d后，支氣管液中藥物濃度仍保持在1000 ng/g以上，是血漿中藥物濃度的618倍;給藥17 d后，肺組織藥物濃度仍大于800 ng/g，作用時間持久。

EMA以放射標記的泰地羅新進行豬與牛的體內研究。結果表明，泰地羅新在豬和牛體內的代謝方式相似，大部分以原藥排出，很少一部分通過如下方式代謝：泰地羅新水解(開環)后還原或與硫酸鹽偶聯、去甲基化、羥基化、與S－半胱氨酸或S－谷胱甘肽偶聯，其代謝過程類似于其他大環內酯類藥物［18］。

泰地羅新在豬和牛體內的血漿消除半衰期較長，分別為4 d和9 d。用放射性標記的泰地羅新測定其排泄過程，小鼠和狗主要經糞便排泄，分別為92%、65%;豬經過14 d，約62%的藥物從糞便排出，17%從尿液排出;泰地羅新在牛體內代謝較慢，經過14 d，約64%的藥物排泄，其中糞便40%，尿24%;其排泄過程與畜禽的性別無關［19］。

3 藥效學

目前，國外已有關于泰地羅新預防、治療豬和牛呼吸系統疾病的療效報道。Rose等［20］報道了泰地羅新對牛呼吸道感染致病菌溶血性曼海姆菌的治療效果，按4 mg/kg體重單劑量皮下注射給藥，試驗采集的所有樣本中溶血性曼海姆菌均低于定量限 LOQ(LOQ=103CFU/g)。Toshiaki等［21］采用肉湯微量稀釋法比較泰地羅新與替米考星對溶血巴氏桿菌的抗菌活性，結果表明泰地羅新的抗菌活性明顯優于替米考星;比較了泰地羅新(4 mg/kg體重單劑量皮下注射)和替米考星(每天10 mg/kg體重皮下注射)對細菌性肺炎病牛的治療效果，結果表明泰地羅新的治療效果明顯優于替米考星，給藥5 d后泰地羅新治療組未分離到多殺性巴氏桿菌和嗜血巴氏桿菌，而替米考星對照組分離到一定數目的多殺性巴氏桿菌和嗜血巴氏桿菌。泰地羅新對動物航運發燒等癥狀亦有較佳的預防與治療效果。

英特威公司比較了泰地羅新(4 mg/kg體重單劑量肌內注射)和氟苯尼考治療自然感染呼吸系統疾病豬的治療效果，治愈率分別為86%和81%;還比較了泰地羅新(4 mg/kg體重單劑量肌內注射)和泰拉霉素治療自然感染呼吸系統疾病豬的治療效果，治愈率分別為93%和92%，兩組之間豬的日增重無明顯差異。Rohdich等［22］比較了泰地羅新(4 mg/kg體重單劑量皮下注射)和泰拉霉素(2.5 mg/kg體重單劑量皮下注射)治療自然感染呼吸系統疾病牛的治療效果，治愈率分別為84.8%和79.3%，泰地羅新治療組的死亡率為0.0%，泰拉霉素治療組的死亡率為0.6%。

4 不良反應與殘留

4.1 不良反應 泰地羅新的急性毒性較小，大鼠以1700 mg/kg體重劑量口服，未見不良反應現象;以2000 mg/kg體重劑量口服時，輕微至中度豎起皮毛、鎮靜、駝背、協調性稍差、眼睛半閉或全閉、嚴重流涕，不良反應可逆。大鼠分別以6.25、12.5、25、50 mg/kg 體重的劑量靜脈注射給藥，12.5 mg/kg體重及更大劑量時注射后立即死亡，癥狀表現為協調性差、輕微至嚴重抽搐、呼吸急促、腹臥、喘息及扭動。小鼠與狗分別按每日20、60、400 mg/kg體重，0、6、20、60 mg/kg 體重劑量，連續給藥 3 個月，進行重復劑量毒性研究，結果確定其無作用劑量NOEL 分別為每日20、6 mg/kg體重［23］。

加大給藥劑量，牛40 mg/kg體重(皮下注射)、豬20 mg/kg體重(肌內注射)劑量時，未產生明顯毒理變化，但注射部位出現不適及腫脹現象，肌酸激酶、白細胞、中性粒細胞和單核細胞數目增加。大鼠按15、30、75 mg/kg體重劑量口服的研究結果表明，30 mg/kg體重的劑量時，泰地羅新無致畸或胚胎毒性;采用小鼠淋巴瘤細胞進行體外致突變及體內微核試驗，結果均為陰性，表明泰地羅新無遺傳毒性［24］。

4.2 殘留 EMA［25］對泰地羅新在豬、牛的肌肉、肝、腎等可食性組織中殘留研究結果表明，豬和牛的肝、腎和注射部位殘留濃度最高，且各組織的殘留分布、殘留標示物及總殘留的比值一般是恒定的，規定豬和牛的休藥期分別為9 d和47 d。泰地羅新在豬和牛可食性組織中的最大殘留限量(MRL)見表2。CVMP［23］的研究結果表明，一般情況下，按合理的給藥方案，經過休藥期后，各組織的殘留量均低于規定標準。目前，泰地羅新的殘留檢測方法應用較為普遍的是固相萃取液－質聯用(SPE－HPLC－MS/MS)技術，牛的肝、腎、脂肪的檢測限分別為 3、44、27 μg/kg，豬的腎、皮膚與脂肪的檢測限分別為37、53 μg/kg;牛和豬各組織的定量限 LOQ 為 50 μg/kg。

表2 泰地羅新在豬、牛各組織中的最大殘留限量(MRL)

5 結語

在我國，目前大環內酯類藥物使用較為廣泛的是泰樂菌素和替米考星，這兩種藥物的使用雖然都取得了良好的效果，但隨著使用時間的延長，很多地區出現了不同程度的耐藥性，而且這兩種藥物通常采用拌料或飲水給藥方式，一般需要多次重復給藥才能發揮藥效［26－27］。泰地羅新對牛、豬的呼吸道疾病具有十分明顯的治療效果，藥效強于泰樂菌素、替米考星，而且具備動物專用、用量少、一次給藥全程治療、超長的消除半衰期、生物利用度高、低殘留等眾多優點，它的應用必將得到進一步擴展，因此，擁有良好的開發應用價值。

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