血漿置換聯合恩替卡韋治療慢性重型乙型肝炎臨床研究

趙亞娟 李良霄

重型肝炎病情兇險，預后極差。由于患者病情進展迅速，因此一般內科治療效果差。血漿置換是目前較成熟的肝臟替代療法，但治療效果不理想。恩替卡韋可快速有效地抑制病毒復制，成為慢性乙型肝炎肝衰竭抗病毒治療的主要藥物。筆者采用了單純血漿置換聯合恩替卡韋抗病毒治療慢性重型乙型肝炎取得了較好的臨床療效，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 37例慢性重型乙型肝炎均為我院2007年7月—2008年10月住院患者，男31例，女6例，年齡24～58歲。早期6例，中期28例，晚期3例，依據2000年全國病毒性肝炎學術會議制訂的病毒性肝炎防治指南進行診斷。37例患者乙型肝炎病毒（HBV）-DNA均陽性，排除其他肝炎病毒重疊感染，發病前未應用抗病毒藥物者。37例隨機分成治療組20例，男16例，女4例，年齡（38.7±17.2）歲。對照組17例，男15例，女2例，年齡（39.1±18.7）歲。2組年齡（t=0.453 1）、性別（χ2=1.330）比較差異無統計學意義（均P>0.05）。

1.2 治療方法 所有患者均給予內科綜合治療（促肝細胞生長素、甘草酸二銨、茵梔黃、新鮮冰凍血漿、白蛋白）加血漿置換治療，采用北京偉力WLXGX-888型血液凈化裝置，中空纖維膜型分離器（PS-06）每次置換血漿量為2 000～3 000 mL，平均2～4次/人。治療組在此基礎上加用恩替卡韋（百時美施貴寶公司）口服，1次/d，0.5 mg。

1.3 觀察指標 所有患者治療前及治療2周、4周觀察臨床癥狀（如精神、食欲、乏力、腹脹）和體征。總膽紅素（TBIL）采用重氮鹽法；白蛋白（ALB）采用溴甲酚綠法；HBV-DNA定量采用PCR擴增法,試劑盒由上海科華生物股份有限公司提供；凝血酶原活動度（PTA）采用磁珠法,試劑盒由北京世帝科學儀器公司提供。

1.4 統計學處理 使用SPSS 11.0進行統計，正態分布資料以±s表示，非正態分布資料經對數轉換，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2組治療前TBIL、ALB、PTA和HBV-DNA差異無統計學意義（P>0.05）。治療2周、4周后TBIL、HBV-DNA治療組較對照組明顯下降，ALB、PTA明顯上升，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

3 討論

慢性乙型重型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基礎上肝臟發生彌漫性肝細胞壞死，導致患者肝功能嚴重損害，最終導致肝功能衰竭而死亡。其發病機制復雜，目前尚未完全清楚。通常認為HBV的高復制及其蛋白抗原在肝細胞表面的表達，誘發以細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和遲發型變態反應性T細胞（TD）為主要效應細胞的細胞免疫反應，導致大片肝細胞壞死。其過程主要包括兩方面：（1）原發性損傷，包括病毒引起的免疫病理損傷和病毒自身引起的損傷。（2）繼發性損傷，內毒素血癥繼發肝內微循環障礙是引起肝臟繼發性損傷的重要環節。近年來，人工肝支持系統是已被證實為具有良好臨床治療效果的體外裝置。血漿置換術是目前應用最多的人工肝支持技術，在清除患者血液中毒性代謝產物的同時給予新鮮血漿，補充血漿蛋白、凝血因子、補體、調理素等生理活性物質，達到減輕肝臟炎癥反應，減緩肝細胞壞死，改善內毒素血癥及凝血機制，糾正酸堿平衡及電解質紊亂，穩定內環境，使損傷的肝細胞得以再生[1]。該方法可使患者肝臟再生或為患者等待肝移植爭取時間，其安全性和有效性已被廣泛認可[2]。

Table 1 Comparison of TBIL,ALB,PTA and HBV-DNA levels before and after treatment between two groups of patients表1 2組患者TBIL、ALB、PTA和HBV-DNA治療前后比較 （±s）

Table 1 Comparison of TBIL,ALB,PTA and HBV-DNA levels before and after treatment between two groups of patients表1 2組患者TBIL、ALB、PTA和HBV-DNA治療前后比較 （±s）

*P<0.05

組別 n TBIL（mmol/L）ALB（g/L）治療組對照組t 20 17 529.10±93.08 547.18±110.83 0.539 247.35±41.01 312.18±77.17 3.110*148.60±23.42 209.02±45.45 4.950*28.67±3.53 30.12±3.98 1.139 29.38±2.73 28.45±2.95 3.351*32.19±4.95 29.32±3.91 5.814*組別 n PTA（%） HBV-DNA（log10拷貝/mL）治療組對照組t 20 17治療前28.46±5.71 28.61±5.98 0.985治療2周42.26±10.41 32.62±8.71 2.950*治療4周54.92±9.53 38.64±12.36 5.208*治療前8.39±1.16 8.51±1.21 0.315治療2周3.61±0.47 5.47±1.12 9.960*治療4周3.44±0.40 5.19±1.34 12.697*治療前 治療2周 治療4周 治療前 治療2周 治療4周

但是血漿置換不屬于病因治療。對慢性乙型重型肝炎推薦應用核苷類似物進行抗病毒治療，可以使患者體內HBV DNA載量快速下降，機體的超強免疫應答有望緩解，阻止肝細胞進一步破壞，并為肝細胞的再生、修復創造條件[3]。恩替卡韋是一種新的核苷類似物，其作用靶點為HBV DNA聚合酶和反轉錄酶，進一步抑制前基因組RNA逆轉錄復制HBV DNA負鏈，從而抑制正鏈的合成，阻斷HBV-DNA的裝配和延伸。ETV具有高效選擇性抗病毒作用，對HBeAg陽性、HBeAg陰性和拉米夫定（LVD）耐藥患者均有快速、強效的抗病毒療效[4]，2周內可使患者體內HBV-DNA下降超過100 copies/be，是目前核苷類抗乙肝病毒藥物中起效最快的一種，可迅速抑制病毒復制，使HBV-DNA濃度下降，肝臟炎癥減輕，促進肝功能恢復，改善肝組織學，阻止患者進一步進展為肝硬化及其他并發癥[5]。本研究患者在治療2周、4周后TBIL、ALB、PTA、HBV-DNA治療組較對照組均明顯改善。故血漿置換聯合恩替卡韋治療慢性重癥肝炎能迅速降低血液中乙肝病毒載量，明顯改善肝功能，減低病死率，因此慢性重型乙肝患者應用血漿置換聯合恩替卡韋是一種安全有效的方法。

[1]Shinozaki K,Oda S,Abe R,et al.Blood purification in fulminant hepatic failure[J].Contrib Nephrol,2010,166:64-72.

[2]中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診療指南[J].實用肝臟病雜志，2006，9：321-324.

[3]姚光弼，朱玫，王宇明,等.恩替卡韋與拉米夫定治療慢性乙型肝炎隨機、雙盲、雙模擬對照研究[J].中華內科雜志，2006，45(11)：891-895.

[4]Lai CL,Shouval D,Lok AS,et al.Entecavir versus lamivudine for patients with HbeAg negative chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2006,354(10):1011-1020.

[5]Gane EJ.The Roadmap concept:using early on-treatment virologic responses to optimize long-term outcomes for patients with chronic hepatitis B[J].Hepatol Int,2008,2(3):304-307.