檢測β1－腎上腺素能受體自身抗體及抗體滴度對頑固性心衰患者的作用

馬利祥，王慶勝，張 茗，張雙月，巢永波，魏 梅，南潮平，張 華，楊新春

（1.秦皇島市第一醫院 心內科，河北 秦皇島066000；2.秦皇島市中鐵山橋集團醫院；3.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）

由于人群的老齡化、高血壓的高發病率和低控制率，溶栓和介入治療使急性心肌梗塞的死亡率下降等原因，導致頑固性心力衰竭的發生率、住院率明顯上升。頑固性心力衰竭是心血管病患者住院和死亡的主要原因。目前已證實心肌細胞β1－AR自身抗體與心力衰竭有關聯，自身抗體的出現有可能通過長期影響心臟受體的功能而累及心臟的活動，長期β1－AR自身抗體的過度刺激可能影響心肌損傷和心臟功能，導致心衰的發生［1］。本研究通過檢測β1－腎上腺素能受體自身抗體，為指導β1－腎上腺素能受體阻滯劑在頑固性心衰的安全性應用方面，提供一種檢測指標的嘗試。

1 資料與方法

1.1 研究對象 隨機選取2007年1月至2011年1月120例心力衰竭NYHA分級Ⅲ－Ⅵ級患者，病因不限。入選標準：①所有心力衰竭患者14天前未用或停用β－受體阻滯劑，②NYHA分Ⅲ－Ⅵ級，左室射血分數（LVEF）≤40%患者，③能夠保持聯系堅持長期隨訪的。排除標準：①并發惡性疾病估計生存期低于3年者，②靜息坐位收縮血壓＜90mm－Hg，③流出道梗阻性疾病，④急性心肌梗死，⑤患有內分泌疾病和自身免疫性疾病，⑥肝和腎功能不全（谷丙轉氨酶高于正常上限2倍以上，血肌酐≥3.0 mg／ml），⑦糖尿病伴嚴重的眼底疾病或腎臟疾病，⑧妊娠或哺乳期女性。

1.2 方法 隨即分為兩組，A組：比索洛爾首劑1.25mg qd，每兩周逐漸加量，直至10mg qd。B組：比索洛爾首劑1.25mg qd，4周逐漸加至5mg qd。余治療同（ACC／AHA 2005）指南規定用藥進行。

1.3 相關指標檢測 治療前、治療后2周、4周、6周、8周各取肘前靜脈血2ml。自身抗體的測定：用間接SA－ELISA（Streptavidin－ELISA）方法測定抗β1－AR自身抗體，抗原肽段由中國科學院生物化學研究所合成。陽性判定：以陽性血清與陰性血清的吸光度之比，即P／N比值來判斷，P／N≥2.1為陽性，P／N≤1.5為陰性。P／N＝（標本OD值－空白對照OD值）／（陰性對照OD值－空白對照OD值）。抗體滴度的判定：將標本從1：20－1：160起依次倍比稀釋，以出現P／N≥2.1的最高稀釋度作為該標本的滴度。為保證實驗的可靠性，每一樣本采用雙孔同時測定，批內變異系數為4.6%－5.2%，批間變異系數為8.7%。每次測定均設定空白對照和已知陽性、陰性對照［2，3］。

1.4 統計學處理 統計時抗體效價用幾何平均數±標準差表示，計量資料用平均數±標準差表示。統計應用SPSS 12.0統計軟件。兩組計量資料采用t檢驗，三組及以上計量資料用方差分析，計數資料采用χ2檢驗。取α＝0.05，雙側檢驗，以P＜0.05為有統計學意義，P＜0.01有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 兩組研究對象臨床特征 A組60例患者中男性46例，女性14例，年齡66－84（75±3）歲。B組60例中男性52例，女性8例，年齡70－84（77±5）歲。兩組患者在年齡、性別、生命體征、心功能分級無統計學差異（表1）。

表1 兩組患者入組時的基本臨床特征

2.2 兩組患者β1－腎上腺素能受體自身抗體及抗體滴度的變化 B組間治療前與治療后2周、4周、6周、8周β1－腎上腺素能受體自身抗體及抗體滴度，差異均無統計學意義，但有下降的趨勢（P＞0.05），A組間治療前與治療后2周、4周、6周、8周β1－腎上腺素能受體自身抗體及抗體滴度，差異均無統計學意義，但下降的趨勢較A組明顯（P＞0.05）；A、B兩組間8周β1－腎上腺素能受體自身抗體及抗體滴度相比降低，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者β1－腎上腺素能受體自身抗體及抗體滴度比較

2.3 兩組患者心功能各項指標的比較

B組間治療前與治療后2周、4周、6周、8周心功能左室舒張末徑及射血分數有改善，2周4周差異均無統計學意義，但有好轉的趨勢（P＞0.05），而6周與治療前差異有統計學意義（P＜0.05），8周與治療前差異有顯著統計學意義（P＜0.01），A組間治療前與治療后2周、4周、6周、8周心功能左室舒張末徑及射血分數有改善，而4周與治療前差異有統計學意義（P＜0.05），8周與治療前差異有顯著統計學意義（P＜0.01）。A、B組間8周左室舒張末徑及射血分數比較，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者心功能各項指標的比較

3 討論

本研究發現隨著比索洛爾治療量的增加，患者的心功能在逐漸改善。而且β1－腎上腺素能受體自身抗體及抗體滴度隨著心功能的改善在第二周先上升然后逐漸下降。升高的的機理目前尚不明確，可能由于加用比索洛爾后，并沒有立刻改善心功能，有一過性調整期，隨后隨著心功能的改善β1－腎上腺素能受體自身抗體及抗體滴度也逐漸下降。

目前認為，慢性心衰是長期心臟重構和神經內分泌過度激活的結果。其中，免疫系統的功能與神經和內分泌的功能密切相關，慢性心衰時由于神經激素的激活，使免疫功能發生改變，心肌細胞膜受體的抗原決定簇可能被心肌重塑過程以某種方式修正，因而產生了針對自身受體的抗體［4，5］。β1－AR自身抗體不僅存在于擴張型心肌病患者，而且廣泛存在于各種原因導致的心衰患者血清中，各種心衰患者之間β1－AR自身抗體的滴度也無明顯差異［6－8］。本研究在頑固性心衰患者中檢測到了β1－AR自身抗體，而且隨著比索洛爾的增加β1－AR自身抗體陽性率及滴度有所下降，用量多的下降的更多。通過檢測β1－AR自身抗體可以了解β1－AR阻滯劑的應用效果情況，β1－AR自身抗體如果沒有變化，可以考慮β1－AR拮抗劑（比索洛爾）劑量未達標，可以增加劑量。本研究并沒有看到β1－AR自身抗體陽性率及抗體滴度下降到某一平臺期，可能患者心功能有進一步改善的趨勢，此平臺期是否是β1－AR阻滯劑的維持劑量，及心功能趨于穩定期待進一步實驗予以明確。

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