水飛薊賓及其類似物的化學修飾研究進展

劉 偉，余燕影，曹樹穩，*

1南昌大學食品科學與技術國家重點實驗室，南昌330047;2南昌大學化學系，南昌330031

水飛薊賓及其類似物的化學修飾研究進展

劉 偉1，余燕影2，曹樹穩1，2*

1南昌大學食品科學與技術國家重點實驗室，南昌330047;2南昌大學化學系，南昌330031

以天然黃酮類化合物為活性先導物，研究其化學結構與生物活性的關系，進而進行化學修飾研究，是目前創新藥物的一條重要思路。藥用植物水飛薊用來治療肝膽疾病已有2000多年的歷史，水飛薊賓作為水飛薊素的主要活性成分具有保肝、抗炎和抗癌等活性而備受人們關注，但由于水飛薊賓極低的溶解性極大地限制了其生物利用度。為此，國內外學者通過化學和物理等方法對其進行修飾和改造，并取得了一定的成果。本文就近10年來水飛薊賓及其類似物的化學修飾研究進行綜述。

水飛薊賓;類似物;化學修飾;構效關系

水飛薊素(Silmyarin)是指從菊科藥用植物水飛薊種子的種皮中提取得到的一種黃酮木脂素類化合物，黃色粉末，味苦。主要的活性成分有水飛薊賓(Silybin)、異水飛薊賓(Isosilybin)、水飛薊亭(Silychristin)和水飛薊寧(Silydianin)等四種同分異構體［1，2］，其中水飛薊賓含量為50% ～70%［3］，結構式最終由Lee等［4］確定(如圖1)。水飛薊用來治療肝膽疾病已有2000多年的歷史［6］，水飛薊素作為其主要的活性成分可以防止化學毒素、食物毒素和藥物等對肝臟造成的損傷，促進肝細胞的再生和修復，被稱為“天然的保肝藥”［7-9］;作為強抗氧化劑，能夠清除人體內的自由基，延緩衰老［10］。近年來藥效學研究表明，水飛薊賓具有較強的抗癌和抗炎活性［11-13］，它被廣泛應用于醫藥、保健品、食品和化妝品等產品中。

然而，水飛薊賓難溶于水(430 mg/L)，吸收率在20%～50%之間，生物利用度低等特點［14］，極大限制了其臨床應用。鑒于水飛薊賓的各種生物學功能與其結構的密切關系，國內外學者通過化學修飾的方法制備各種水飛薊賓衍生物［15］及類似物，或采用結合載體［16，17］、包膜［18，19］以及固體分散體［20，21］等修飾方法，改善其溶解性，增強其療效。本文擬從結構修飾和化學合成等方面，概述水飛薊賓及其類似物的化學修飾和生物活性的研究進展。

1 水飛薊賓及其衍生物

為增加難溶性藥物的溶解性，通過修飾成鹽、成酯或在主藥分子結構上引入親水基團形成親水性大分子是常用的化學修飾方法。

圖1 水飛薊素主要活性成分的化學結構式［4，5］Fig.1 Chemical structures of the main active constituents in Silmyarin［4，5］

1.1 水飛薊賓葡甲胺鹽

將水飛薊賓和有機胺反應制成有機胺鹽，可將水飛薊賓轉變為水溶性制劑，是研究最早的水飛薊素復鹽之一。林建廣等［22］采用差示掃描量熱法分析合成物水飛薊賓葡甲胺(7)的結構(如圖2)，并測定了其在25℃水中的溶解度。結果表明，化合物7以鹽的形式存在，有別于水飛薊賓與葡甲胺的簡單混合，其溶解度為7182.50 mg/L，明顯改善了水飛薊賓在水中的溶解性能。有文獻報道該藥能夠預防和治療半乳糖胺所導致的肝損傷。該復合物還可制成凍干注射制劑、片劑、包合物等，用途較為廣泛。臨床試驗表明該藥具有作用快、療效強等特點。

圖2 水飛薊賓葡甲胺結構式［22］Fig.2 Chemical structures of silybin meglumine［22］

1.2 水飛薊賓的酯化修飾

1.2.1 水飛薊賓-二偏琥珀酸酯及其鈉鹽

水飛薊賓-二偏琥珀酸酯鈉鹽也是研究比較早的水溶性水飛薊素復鹽，具有強的抗肝損傷作用。Braatz等在上世紀80年代制得化合物9(如圖3)，其水溶性得到顯著的改善，之后被用作治療急性肝中毒的靜脈注射劑而得以推廣。該復鹽能迅速地與羥基自由基起反應，具有清除活性氧的作用，對羥基自由基的清除作用強于對叔丁氧基自由基的清除作用［23］。朱琳等［24］將水飛薊賓與丁二酸酐在堿性條件下反應，可以選擇性地對水飛薊賓分子中的醇羥基進行酯化，制得水溶性好的衍生物8和9。對產物進行抗急性肝損傷的研究表明，產物均可降低血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)活性，對CCl4致小鼠急性肝損傷具有保護作用。

圖3 水飛薊賓酯化物結構式［24，25］Fig.3 Chemical structures of esterification silybin［24，25］

1.2.2 水飛薊賓磷酸酯

Raffaello等［25］通過在分子中引入亞磷酸根等親水性基團(如圖3)，制得化合物10和11，pH為4時即顯示良好水溶性，而水飛薊賓琥珀酸酯鈉鹽在更高的pH值時才開始溶解;相比之前有機酯類具有更好的化學穩定性。康懷萍等［26］在之后的試驗中得到了相似的結論。

1.2.3 水飛薊賓酰基化衍生物

Varga等［27］分析了水飛薊賓及其衍生物對多形核白細胞(PMNLs)中過氧化氫生成和超氧陰離子釋放的抑制作用，結果發現5，7，20-三甲基水飛薊賓(13，如圖4)抑制超氧陰離子的活性與維生素E相近，均大于水飛薊賓及水飛薊賓酰基化衍生物，活性順序為:13≈VE＞利肝隆 ＞12＞水飛薊賓＞14;作者發現水飛薊賓及其衍生物的抗氧化活與分子的立體結構與濃度等有密切關系;分子的親油性增加，其抑制超氧陰離子釋放作用也隨之增強。朱琳等［28］將水飛薊賓和冰醋酸在加熱條件下，選擇性地對水飛薊賓分子中的醇羥基進行乙酰化，合成了23-O-乙酰水飛薊賓和3，23-二-O-乙酰水飛薊賓，產物脂溶性較好，以期增加其口服生物利用度。

圖4 飛薊賓酰基化結構式［27］Fig.4 Chemical structures of acetylation silybin［27］

1.3 水飛薊賓糖苷化修飾

糖苷化是對黃酮類化合物進行化學修飾的有效途徑之一，它可改善黃酮類化合物的水溶性、穩定性、選擇性，提高黃酮類化合物的藥效［29］。捷克學者Kren等對水飛薊賓糖苷化作了系統的研究，早期文獻［30］報道了在水飛薊賓的C-23-OH上引入不同的糖基(如圖5)以增加其水溶性。結果顯示，化合物16、18、21、23的水溶性分別為13.0、1.7、3.8、5.6 g/L，與水飛薊賓(0.43 g/L)相比較，水飛薊賓糖苷化衍生物的水溶性增加4～30倍;水飛薊賓對乳酸脫氫酶的抑制作用為10%，引入糖基后化合物16的抑制作用為20%，化合物18為23%。隨后，Kren所在課題組采用植物細胞培養法將水飛薊素的C-7-OH進行糖苷化修飾，產物顯示出較好的水溶性［31］; Kubisch等［32］采用環糊精葡聚糖轉移酶催化合成了水飛薊賓的C-23位低聚糖苷，復合物顯示出較好的抗氧化活性;Kosnia等［33］對化合物16、18、21、23清除自由基和抗脂質過氧化活性進行了系統分析，結果顯示，在防治小鼠肝線粒體膜中由叔丁基過氧化氫引起的脂質過氧化實驗中，糖苷化衍生物比水飛薊賓具有更好的效果，而且對于叔丁基過氧化氫引起的肝細胞和血紅細胞的損傷，糖苷化衍生物比水飛薊賓具有更好的保護作用。

圖5 水飛薊賓的β-糖苷結構［30，32］Fig.5 β-Glycoside structure of Silybin［30，32］

2 2，3-脫氫水飛薊賓及其衍生物

2，3-脫氫水飛薊賓(24，如圖6)是水飛薊素中的活性成分之一，含量甚微，不易分離得到。Gazka等［34］認為2，3-脫氫水飛薊賓是水飛薊賓的一種氧化產物，其對毒鵝膏毒素的抵抗力雖低于水飛薊賓，但其抗氧化活性強于水飛薊賓。Kurkin等［35］從水飛薊中分離得到水飛薊賓和2，3-脫氫水飛薊賓，研究了它們對小鼠肝臟勻漿中由硫酸亞鐵引起的脂質過氧化物的抑制作用，實驗證明2，3-脫氫水飛薊賓的抗氧化活性比水飛薊賓高。這提示C環上2，3位雙鍵與化合物的抗氧化活性有密切的關系。

2.1 2，3-脫氫水飛薊賓烷基化衍生物

Maitrejean等［36］將水飛薊賓的2和3位脫氫后在6或8位引入異戊烯基和香葉基(如圖6)，考察其對P-糖蛋白的核苷酸結合區(NBD2)的親合能力。結果表明水飛薊賓對NBD2的結合能力Kd= 6.8μM，氧化成脫氫水飛薊賓以后結合能力增加(Kd=2.2μM)，化合物27和28的親和能力分別提高6倍和9倍，香葉基化后化合物25和26的親合能力更進一步提高。實驗結果預示脫氫水飛薊賓的烷基化產物具有很強的NBD2親合能力，有望開發為新的腫瘤多藥耐藥抑制劑。

圖6 2，3-脫氫水飛薊賓烷基化衍生物［36，37］Fig.6 Chemical structures of alkylation derivatives of 2，3-dehydrosilybin［36，37］

Perez-Victoria等［37］在Maitrejean之后也研究了水飛薊賓類似物對P-糖蛋白的NBD2的親合能力，得到了相似的結論;同時還合成化合物30、31、33、34，并將各化合物的NBD2親合能力做了比較，結果如表1。

表1 不同化合物的NBD2親合能力［37］Table 1 Binding afflnities of different compounds［37］

2.2 含羧基或酯基取代水飛薊賓類似物

Gazka等［34］選擇性地將水飛薊賓的23位羥基氧化，得到水飛薊酸，依據同樣的方法將脫氫水飛薊賓轉化為脫氫水飛薊酸，并檢測了它們的抗氧化性，結果表明2，3-脫氫水飛薊賓的清除超氧自由基活性是水飛薊賓的25倍，清除脂質過氧化物活性是水飛薊賓的10倍，但親水性是水飛薊賓的0.01倍。與脫氫水飛薊賓相比，脫氫水飛薊酸親水性是前者的100倍，但抗氧化能力只有前者的十分之一。水飛薊賓轉化成水飛薊酸以后水溶性提高10倍，但抗氧化活性降低一半。通過該研究初步探明了水飛薊賓衍生物的抗氧化特性。

圖7 含酯基取代水飛薊賓類似物［39］Fig.7 Silybin analogues containing ester groups［39］

Plí?ková等［39］通過體外基因分析研究了飛薊賓類似物(如圖7)的雌激素受體和芳香烴受體的介導活性。結果發現，這些化合物在大鼠肝癌細胞中對芳香烴受體的介導活性沒有影響，除化合物36外，其余的水飛薊賓衍生物沒有調節雌激素受體介導的活性。有趣的是化合物37本身不具有雌激素樣活性，當與17-β-糖二醇(E2)一起使用時卻能加強E2調節雌激素受體介導的活性。作者總結出了水飛薊賓及其類似物的結構活性關系，在23位引入羧基或者乙酰基團的脫氫水飛薊賓沒有雌激素活性，當用特戊酰代替23位的乙酰基團時，所得化合物表現出顯著地雌激素活性。提示沒有雌激素活性的水飛薊賓衍生物有望成功用做化學預防藥物。

2.3 2，3-脫氫水飛薊賓甲氧基化衍生物

Dzubak等［40］合成了一系列的O-烷基-2，3-脫氫水飛薊賓衍生物(如圖8)，發現化合物44、46～48在較低劑量時就表現出P-糖蛋白所介導藥物外排的抑制活性;化合物24、41、42、45也能有效地抑制P-糖蛋白所介導藥物外排，但同時對所測細胞系具有內在的細胞毒性;化合物43和49的抑制活性要弱于其母體。研究發現將2，3-脫氫水飛薊賓的3，20位羥基甲基化或在C-7-OH上引入空間位阻大的芐基，所得衍生物對P-糖蛋白所介導藥物外排的抑制活性得到明顯的改善。2，3-脫氫水飛薊賓的C-20-OH甲基化降低了細胞毒性，而在5或7位碳的羥基甲基或芐基化會導致細胞毒性高于母體2，3-脫氫水飛薊賓。

圖8 2，3-脫氫水飛薊賓甲氧基化衍生物結構［40］Fig.8 Chemical structures of O-alkyl derivatives of 2，3-dehydrosilybin［40］

3 水飛薊賓及其類似物的全合成制備

鑒于水飛薊賓及其類似物具有很好的藥理活性，為探明水飛薊賓類化合物的活性構效關系，國內外一些學者對水飛薊賓及其類似物進行了全合成研究。

3.1 水飛薊賓的全合成

Merlini等首先報道了以分離得到的黃杉素(Taxifolin)和松柏醇(Coniferyl alcohol)為原料，在無水苯和無水丙酮中，用氧化銀為催化劑，經氧化耦合合成了水飛薊賓。反應產物中有將近一半是異水飛薊賓。

李紹順等［41］以查爾酮為原料，經不對稱環氧化、手性HPLC柱分離、立體選擇性環合得光學純的2R 3R(+)黃杉素，然后在無水苯和無水丙酮中用碳酸銀作催化劑，將所合成的黃衫素與松柏醇耦合得到水飛薊賓和異水飛薊賓的混合物。因松柏醇具有特殊的分子立體結構，在水飛薊賓的合成中多采用其為原料，但經合成得到單一構型水飛薊賓的反應少有報道。

3.2 Sinaiticin的全合成

Sinaiticin(51)是一種黃酮木脂素，活性實驗表明它對動物體內淋巴白血球P-388細胞有強抑制作用。蘭州大學潘鑫復教授所在課題組對水飛薊賓類似物 Sinaiticin的合成進行了大量的研究。She等［42］在之前工作的基礎上，以對羥基苯甲醛，咖啡酸為起始原料，先構筑二氧六環，再建造黃酮環化合物50，最終得到了Sinaiticin(51)。作者發現該合成路線(圖9、10)具有操作簡單、條件溫和等優點，適用于各種苯并二氧六環新木脂素及黃酮木脂素的合成。

此外，該課題組以阿魏酸和3-羥基-4-芐氧基為起始原料，通過不對稱雙羥基化反應，分子內關環及Mistunbou反應，脫保護環合的方法制得單一絕對構型的產物。Gu等［43］認為通過這種方法有望合成單一構型的水飛薊賓。

圖11 Hydnocarpin-D和Hydnocarpin的合成Fig.11 Syntheses of Hydnocarpin-D and Hydnocarppin

3.3 Hydnocarpin類化合物的全合成

5'-Methoxyhydnocarpin(5'-MHC)是大風子油的微量組分，在麻瘋病的傳統治療中起重要的作用。Stermitz等［44-46］研究發現5'-MHC本身不具有抗菌活性，當與小檗堿一起使用時，明顯加強了小檗堿對金黃色葡萄球菌生長的抑制活性。Guz等［47］以木犀草素(Luteolin)和松柏醇為原料在不同的條件下分別合成了化合物52(Hydnocarpin-D)和53(Hydnocarpin)，經檢測兩者為同分異構體(如圖11)。為獲得單一的5'-MHC-D(55)，Guz等反復試驗，最終通過有效地方法制得了中間體54，然后用氧化銀為催化劑，與松柏醇氧化偶合合成了產物55(如圖12)。

圖12 5'-Methoxyhydnocarpin-D的合成［42］Fig.12 Synthesis of 5-Methoxyhydnocarpin-D［42］

隨后Guz等［48］又合成了一系列的水飛薊賓類似物，并探索了在小檗堿存在下合成產物對金色葡萄球菌抑制作用的構效關系。研究結果顯示合成產物的活性與天然產物木犀草素的活性相當或更強，當母體結構56的R1，R2為乙酰基或者氫時，化合物的抑菌活性較高。R3為甲氧基時活性降低，R6為羥基時，活性也降低。R4，R5的結構對于活性的影響起到很大的作用，當它們同時為甲氧基也使活性降低，同時為氫時則所得產物將失去活性。

3.4 新型水飛薊賓類似物的合成

浙江大學趙昱教授課題組［49，50］對水飛薊賓的B環或E環結構改造進行了大量研究，設計合成了8種不同的水飛薊賓類似物(圖13)，并通過NBT還原比色法考察了它們的抗氧化活性。由表2可以看出化合物60具有很好的清除超氧自由基能力，其半抑菌濃度(IC50)為26.5 μM，而槲皮素IC50=38.1 μM;化合物58、61、64對兩種自由基均顯示出一定的清除作用。研究表明，在B環和E環上引入甲氧基將會提升水飛薊賓類似物的清除超氧自由基能力，而只在E環引入甲氧基所得化合物的清除DPPH自由基能力將有所改善。

圖13 8種新型水飛薊賓類似物的合成［49］Fig.13 Synthesis of eight novel silybin analogues［49］

表2 57～64在40 μg/mL濃度下對超氧自由基和DPPH自由基的清除率(%)［49］Table 2 The clearance rate of 57-64 on superoxide anion and DPPH radicals at the concentration of 40 μg/mL (%)［49］

4 結束語

水飛薊素或水飛薊賓的部分生物活性在國際上仍有爭議［51，52］，但大量的研究表明，水飛薊賓具有廣泛的藥理活性［53］，其中多種活性已經顯示出很好的開發潛力，這也預示了水飛薊賓是一種具有極高研究價值的藥用先導化合物。為改善其溶解性和藥代動力學性質，對水飛薊賓3位或23位羥基進行酯化或糖苷化等修飾，可明顯改善水飛薊賓的溶解性，但修飾后產物的生物活性較母體有所減弱;對母體各環結構修飾后的部分化合物表現出比水飛薊賓更好的生物活性，尤其是2，3-脫氫水飛薊賓衍生物顯示出很好的清除自由基和抗脂質過氧化活性。因此，通過化學修飾篩選出高效低毒的水飛薊賓衍生物及類似物，研究其在生物體內的作用機理及毒性和生物活性之間的關系，仍然是一項十分有價值和意義的研究工作。

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Advances in Chemical Modification of Silybin and Its Analogues

LIU Wei1，YU Yan-ying2，CAO Shu-wen1，2*1State Key Laboratory of Food Science and Technology，Nanchang University，Nanchang 330047，China;2Department of Chemistry，Nanchang University，Nanchang 330031，China

On the basis of flavonoid lead compounds with biological activity，studying the relationship between structures and bioavailability and modifying their structures is an important means of innovation of new drugs.Silybum marianum (L.)Gaertn.has been used for more than 2000 years to treat liver and gallbladder disorders.Silybin，derived from the milk thistle plant，has

considerable attention due to its hepatoprotective，anti-inflammatory and anticancer effects，however，the bioavailability and therapeutic efficiency of silybin is rather limited by its very low solubility.To solve this problem，silybin is modified or altered via various chemical and physical methods by domestic and foreign scholars，and have obtained a certain achievement.In this paper，the chemical modification of silybin and its analogues in recent years are reviewed.

silybin;analogues;chemical modification;structure-activity relationships

1001-6880(2012)01-0124-09

2009-12-04 接受日期:2010-04-20

國家自然科學基金資助項目(20962014)

*通訊作者 Tel:86-791-83969610;E-mail:yuyanying@ncu.edu.cn

O629.9;O621.3

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