原始神經(jīng)外胚層腫瘤1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 磊，張路遙，徐越超，連國棟，孫 璇，所 劍

（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 胃結(jié)直腸外科；吉林 長春130021）

1 病例資料

張文新，男，33歲，無明顯誘因出現(xiàn)上腹部不適一個(gè)月入院，伴反酸、噯氣，飽脹感，大量進(jìn)食后可有惡心、嘔吐，間斷出現(xiàn)黑便，患者自行口服胃樂新后癥狀略有緩解。隨后就診于我院行胃鏡檢查提示：十二指腸球部見大量食物殘?jiān)虿亢蟊谝姖冃阅[物堵塞管腔，內(nèi)鏡無法通過以下病變不詳，腫物質(zhì)脆易出血，表面充血，局部活檢送病理。胃鏡病理回報(bào)示：粘膜內(nèi)可見少許異型細(xì)胞浸潤，傾向低分化腺癌，建議做免疫組化除外淋巴瘤等。術(shù)前行腹部增強(qiáng)CT提示：十二指腸降段可見腸壁限局性增厚，表面欠規(guī)整，長約2.2cm，增強(qiáng)掃描明顯不均勻強(qiáng)化，局部漿膜層略毛糙，周圍脂肪間隙略模糊；門靜脈主干周圍可見多個(gè)結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，1.0－1.5cm大小，略有強(qiáng)化。患者入院后行剖腹探查術(shù)，術(shù)中于十二指腸球部后壁可觸及一質(zhì)硬腫物，大小約為2 cm×1cm，故行胰十二指腸切除術(shù)。術(shù)后病理回報(bào)：十二指腸小細(xì)胞惡性腫瘤，免疫組化支持原始神經(jīng)外胚葉腫瘤，侵及十二指腸全層及部分胰腺被膜，切緣均未見腫瘤浸潤（見圖1）。pTNM：T3N0。免疫組化：Cd99（＋），Ki－67（20%＋），CD20（－），CD3（－），CD34（－），CD56（－），SMA（－），S－100（－），CK（－），Vimentin（＋／－）。患者于術(shù)后5個(gè)月復(fù)查腹部CT提示肝門區(qū)結(jié)構(gòu)顯示稍欠清晰，局部似見多個(gè)結(jié)節(jié)狀軟組織影，胰腺下方見不規(guī)則形軟組織密度影，大小約7.0cm×5.6cm，CT值21～36Hu，與腹膜后血管、左腎靜脈及左側(cè)腎上腺分界不清。后行伽馬刀治療，效果欠佳。該患于2011年6月因腹腔廣泛轉(zhuǎn)移病逝。

圖1 腫瘤組織HE染色10×10

2 討論

原始神經(jīng)外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumors，PNETs）是一種罕見的起源于原始神經(jīng)管胚基細(xì)胞的未分化的高度惡性腫瘤，主要由原始神經(jīng)上皮構(gòu)成，具有多向分化的潛能。1918年由Stout首次報(bào)道，1973年Hart和Earle正式命名，1993年版修訂的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的組織學(xué)分類中，首次將其列入并歸于神經(jīng)上皮源性胚胎性腫瘤之列［1］。PNET分為中樞型（cPNET）和外周型（pPNET）兩類。pPNET是一組由神經(jīng)嵴衍生的具有多向分化潛能的小圓細(xì)胞性腫瘤。發(fā)病率低，pPNET僅占肉瘤的1%［2］。其生長迅速，惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，病程短，預(yù)后差。其發(fā)病多以男性患者為主，發(fā)病部位較多，可發(fā)生于軟組織、骨、腹膜后、盆腔、胸膜和肺，以及伴多向分化的色素性神經(jīng)外胚層瘤等。其特點(diǎn)是：（1）為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；（2）主要發(fā)生于早齡期；（3）臨床表現(xiàn)高度惡性；（4）多發(fā)生于大腦半球深部；（5）肉眼界限明顯，多伴出血、壞死與囊性變；（6）光鏡下由致密深染的小細(xì)胞構(gòu)成，故又稱藍(lán)瘤（blue tumor）。核分裂象較多，無特殊排列，至少90%以上的細(xì)胞缺少分化特征，但可見到局灶性向神經(jīng)元和／或神經(jīng)膠質(zhì)分化的證據(jù)；（7）間葉成分明顯。隨著免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對PNET的認(rèn)識逐漸清晰，以下幾點(diǎn)的提出對PNET的重新認(rèn)識有重要意義：（1）小圓形腫瘤細(xì)胞被纖維組織分隔成小葉；（2）2個(gè)以上NSE等神經(jīng)性標(biāo)志物陽性；（3）超微結(jié)構(gòu)顯示纖維細(xì)胞突起、神經(jīng)分泌顆粒和微管；（4）細(xì)胞遺傳學(xué)異常顯示t（11；22），（q23－24；q11－12）；（5）原癌基因的表達(dá)，如 N－mys，C－myb，C－est－1等。

2.1 pPNET的病理學(xué)特點(diǎn) pPNET的組織學(xué)發(fā)生目前認(rèn)為有3種可能：1）神經(jīng)嵴細(xì)胞；2）原始基質(zhì)細(xì)胞；3）骨髓腔內(nèi)或普遍存在于軟組織內(nèi)的未定型的間質(zhì)細(xì)胞；組織學(xué)形態(tài)上，細(xì)胞小而幼稚，核分裂易見。瘤細(xì)胞的排列方式大多數(shù)呈片狀、腺泡狀和索條狀，細(xì)胞豐富緊密，可見到數(shù)量不等的菊形團(tuán)樣排列趨勢，形成典型的Homer－Wright，這一特征被認(rèn)為是診斷pPNET的重要條件［3］。pPNET的免疫組化CD99和NSE的表達(dá)具有較高的特異性，二者的陽性表達(dá)均在95%以上，且神經(jīng)性分化的標(biāo)志物Syn、CgA、NF和S一100均有不同程度的表達(dá)。然而病理診斷pPNET應(yīng)與下列疾病相鑒別：1）尤文肉瘤（ES）：ES與pPNET臨床與形態(tài)上難以區(qū)別，但免疫組化ES僅呈Vimentin（＋），而pPNET則具有NSE、NF等神經(jīng)標(biāo)記陽性的特征；2）橫紋肌肉瘤：可見不同發(fā)育階段的橫紋肌母細(xì)胞，多呈圓形或卵圓形，胞漿少而境界不清，多嗜酸性，可見蝌蚪狀、網(wǎng)球拍狀細(xì)胞，免疫組化myo—DI，myoglobin等陽性；3）神經(jīng)母細(xì)胞瘤：好發(fā)于嬰幼兒，80%為5歲以下。瘤組織由彌漫成片或片塊狀排列的淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞呈圓形、卵圓形或短梭形。多數(shù)腫瘤中可找到假菊形團(tuán)［4］，中央為纖細(xì)的神經(jīng)纖維微絲，免疫組化 NF、Syn和CgA多數(shù)陽性［5］；4）小細(xì)胞未分化癌：細(xì)胞小，胞漿少，核染色質(zhì)顆粒細(xì)，看不清核膜、核仁，細(xì)胞大小不一致，但排列方向有一致性，有成巢傾向，免疫組化CK、CgA和Syn可陽性。

2.2 pPNET的常見影響學(xué)特征 ①巨大軟組織腫塊，常大于5cm，呈分葉狀，甚至表現(xiàn)為多個(gè)軟組織腫塊堆積融合，周圍臟器受擠壓，界限不清，體現(xiàn)其惡性特征。②密度不均勻，因腫塊生長迅速，血供不足時(shí)內(nèi)部可發(fā)生缺血壞死、囊變，多表現(xiàn)為中心壞死型腫塊，或?yàn)槟覍?shí)性包塊。易出血，可能與其血供豐富有關(guān)，鈣化較為少見，即使有，也呈斑點(diǎn)樣，部分學(xué)者認(rèn)為可能與瘤內(nèi)出血液化有關(guān)。③呈輕度到顯著強(qiáng)化，以分隔樣強(qiáng)化為特征，血管多被包繞。該病主要與胃腸道間質(zhì)腫瘤及淋巴瘤等鑒別：間質(zhì)瘤好發(fā)于中老年，與胃腸壁關(guān)系極為密切；而淋巴瘤多位于腹膜后，很少發(fā)生液化、壞死、出血及鈣化，強(qiáng)化也沒有pPNETs顯著［6］。

2.3 鑒別診斷：

2.3.1 pPNET與Ewing肉瘤在臨床表現(xiàn)、影像特征、病理表現(xiàn)（光鏡）十分相似，故對兩者的區(qū)分十分重要，區(qū)分采用Schmidt的診斷標(biāo)準(zhǔn)即至少有兩種不同的神經(jīng)標(biāo)記的表達(dá)（sl00，neuron－specific enolase，neurofilament protein）和（或）可見 H—w（Homer—Wright）菊形團(tuán)者為PNET，否則為Ewing’S瘤（或骨外Ewing’S瘤）。

2.3.2 胚胎型橫紋肌肉瘤（eRMS）偶可見CD99陽性，與PNET鑒別主要通過橫紋肌源性標(biāo)記，特別是MyoDl。

2.3.3 促纖維形成型小圓細(xì)胞腫瘤（DSRCT）多發(fā)生于胸腹腔漿膜面，多發(fā)生于兒童及青年，男性多見，由中心瘤結(jié)節(jié)及多個(gè)種植結(jié)節(jié)構(gòu)成，低分化小圓瘤細(xì)胞巢周邊有增生活躍的促纖維生成性間質(zhì)，免疫組化顯示多向分化，vimentin、desmin、EMA、CK、NSE均可陽性，CgA、CD99也可以陽性表達(dá)。

2.3.4 外周神經(jīng)母細(xì)胞瘤80%以上發(fā)生于4歲內(nèi)，易發(fā)生淺表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，小圓瘤細(xì)胞巢之間有神經(jīng)纖維分隔，有菊形團(tuán)形成，免疫組化NSE、Syn、CgA陽性，CD99陰性。

2.4 治療及預(yù)后

因pPNET具有高度惡性和侵襲性，易局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移較快。目前pPNET的治療主要采取擴(kuò)大的外科手術(shù)切除加大劑量放療和多種藥物聯(lián)合化療。全身化學(xué)治療方案多采用KLM法，即環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿聯(lián)合靜脈化學(xué)治療。近年也有學(xué)者加用順鉑。有研究表明，術(shù)后放療、聯(lián)合化療可以將5年生存率提高30%。然而pPNET對放療、化療的敏感性差異較大。pPNET預(yù)后較差，即使治療后也常發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、腦、肝等部位，并可轉(zhuǎn)移至骨、腹膜后等部位。Paulussen［7］等報(bào)道了局限期的PNET的10年無進(jìn)展生存率（disease—free survival rate，DFS）為50%左右，然而轉(zhuǎn)移性腫瘤預(yù)后較差，3年無進(jìn)展生存率僅為25%。有研究證實(shí)PNET患者預(yù)后不良的主要因素有發(fā)病年齡、腫瘤原發(fā)部位、原發(fā)腫瘤大小及有無轉(zhuǎn)移。年齡＜14歲、腫瘤原發(fā)于非中線部位（肢體、軀干、腎、睪丸、子宮等）、原發(fā)腫瘤體積＜20mm3及首發(fā)時(shí)無轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較年齡＞26歲、腫瘤原發(fā)于中線部位（鼻腔、脊柱兩側(cè)、直腸、心臟及縱隔等）、原發(fā)腫瘤直徑＞5cm及首發(fā)時(shí)已有轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后好［8］。此外，李建雄［9］等人研究表明CD99的表達(dá)強(qiáng)度也是判斷預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CD99表達(dá)越強(qiáng)生存期越短，預(yù)后越差。

總之，pPNET發(fā)生率很低、誤診率高、預(yù)后很差，有效的治療有限，需要進(jìn)一步研究，提高對其的認(rèn)識。

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