肝腎綜合征與肝性腦病的關系研究

聶 鑫，賀 勇，李貴星，羅通行，宋昊嵐，高寶秀，張煥強

（四川大學華西醫院 實驗醫學科，四川 成都610041）

慢性重型肝炎患者晚期常伴隨多種嚴重的并發癥，其中肝腎綜合征（Hepatorenal syndrome，HRS）是終末期肝臟疾病的常見嚴重的并發癥之一，表現為功能性的腎功能障礙［1］。肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）也是終末期肝臟疾病常見的并發癥之一，其特點是以代謝紊亂為基礎，以意識行為改變或昏迷為主要臨床表現的綜合征。重癥肝病患者發生腦病的機制目前尚未完全明了，氨中毒學說［2］是目前用于診斷和治療肝性腦病的重要理論依據。臨床常發現HRS患者易發生HE，其機制并不完全清楚，相關的文獻報道也不多見。本文通過對慢性重癥肝炎并發HRS患者的血氨水平、生化指標、腦病發生率及分級進行研究，探討HRS與HE的關系，為臨床預防和治療HE提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象 納入我院2008年1月至2010年10月因慢性重型肝炎住院患者450例。診斷依據《慢性乙型肝炎防治指南》［3］，HRS的診斷依據《國際腹水研究小組肝腎綜合癥診斷標準》［4］，HE的診斷依據臨床病史及實驗檢查等［5］。為消除其它因素對血氨水平的影響，根據病史和實驗室檢查排除有原發性腎病、消化道大出血及嚴重感染者。

1.2 研究方法 收集研究對象的臨床資料，并收集研究對象兩管空腹靜脈血，包括無抗凝劑管和肝素鈉抗凝劑管，分析血氨水平和有關的生化指標。

1.3 實驗室指標分析方法 無抗凝劑管以3 000 r／min離心15min，血清用于肝功能（指標包括總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、谷氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT））、腎 功能（指標包括尿素（BU）、肌酐（CREA））及電解質（包括鈉（NA）、鉀（K）、氯（Cl））指標分析。肝素鈉抗凝劑管以3000r／min離心10 min，血漿用于血氨（ammonia）分析。肝功能、腎功能及電能解質指標檢測采用德國羅氏公司 Modular－P800全自動生化分析儀和其配套試劑及校準品進行測定，血氨采用美國強生公司Vitros 250干化學分析儀及配配套試劑及校準品進行測定。分析程序按實驗室標準化操作流程（SOP）進行。終未期肝功能評分（MELD）采用CREA、TB及PT進行計算［6］。本實驗室于2006年通過美國病理學家協會（CAP）實驗室認可，所有分析指標均通過美國病理學家協會的能力驗證（PT）。

1.4 統計學處理 采用SPSS 15.0統計軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用成組資料的t檢驗，計數資料分析采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 納入研究的450例慢性重癥肝炎患者均為乙肝感染者，其中105例為HRS患者，345例為非HRS患者。HRS與非HRS組基本資料見表1。

表1顯示：HRS組和非HRS組的年齡、性別差異均無顯著性（P＞0.05）。HRS組的 MELD評分為34.7±4.5，高于非 HRS組的26.3±6.8（t＝2.45，P＜0.05），HRS組的腹水發生率為100.0%，高于非 HRS組的33.9%（χ2＝140.65，P＜0.01），Child－Pugh分級在兩組間差異有顯著性（χ2＝35.54，P＜0.05）。

表1 慢性重型肝炎伴HRS與單純慢性重型肝炎組一般資料比較

2.2 HRS組與非HRS組血氨水平結果 HRS組血氨水平為78.4±25.6μmol／L，高于非 HRS組的48.3±18.7μmol／L（t＝2.68，P＜0.05）。

2.3 HRS患者與非HRS組HE發病率及分級比較

105例HRS有47例發生HE，HE發生率為44.7%，345例非HRS患者有34例發生HE，HE發生率為9.8%。HRS組HE發生率高于非 HRS組（X2＝64.45，P＜0.01）。兩組的 HE例數及分級情況見表2。

表2 HRS組和非HRS組HE例數及分級比較

2.4 HRS組與非HRS組生化指標比較 兩組生化指標比較見表3。

表3結果顯示：HRS組 TB、DB、AST、ALT、BU、CREA高于非HRS組（t值分別為：3.75、3.65、2.58、2.51、11.47和7.86，p＜0.05），而 TP、Alb、NA、CL低于非 HRS組（t值分別為：3.83、10.03、4.72和2.74，P＜0.05），ALP、GGT、K在兩組間無差異（P＞0.05）。

表3 HRS組與非HRS組生化指標比較

3 討論

慢性重型肝炎患者由于長期的病毒感染和肝功能損害，肝臟結構破壞甚至形成肝硬化，導致多種并發癥的產生，如腹水、HRS、HE及消化道出血等［7］。HRS是慢性重型肝炎的最主要最嚴重的并發癥之一，表現為擴血管物質增加以及多種激素調節失調［8］，引發腎臟血流灌注減少、腎小球濾過率下降致腎臟功能性衰竭。HRS患者死亡率很高，除非進行肝移植或者肝－腎共同移植，其5年死亡率可達100.0%。通過擴張腎血管來治療HRS方法是無效的［9］，而目前普遍采用收縮內臟血管（如特利加壓素）加白蛋白擴容的方法治療HRS，研究結果顯示該方案短期有效而長期無效［10，11］。HE是慢性重肝患者常見的并發癥，表現為意識行為改變或出現昏迷。HRS和HE可同時存在于同一患者中，分析兩者的關系對于臨床治療有重要的意義。

本研究結果顯示：慢性重型肝炎患者在發生HRS后，其血氨水平為78.4±25.6μmol／L，高于同組入院時48.3±18.7μmol／L（t＝2.68，P＜0.05），表明 HRS發生后血氨水平明顯升高。另外，HRS組HE發病率為44.7%，高于非 HRS組的 HE發生率（9.8%，X2＝64.45，P＜0.01）。研究數據表明：患者發生 HRS，明顯促進了HE的發生和發展。我們前期對肝硬化患者血氨水平的影響因素進行了研究［12］，提出了 HE其實質是腸－肝－腎－腦綜合征的概念，其中腎臟一方面可直接分泌和吸收氨，同時腎臟還可排出血氨的代謝產物（尿素），當發生HRS時，尿素通過腎臟排出減少，血中尿素經血液循環彌散進入腸道，經腸道細菌性尿素酶分解生成氨，氨被吸收進入血液導致血氨升高，因此，腎功能障礙可促進血氨水平升高。同時，我們還發現肝硬化患者OCT和CPS－1水平顯著降低［13］，表現在鳥氨酸循環受損，不能將來源于腸道的氨轉化成尿素，因此，從腸道吸收入血的氨不能被肝臟轉化，隨血液進入大腦引發腦病的產生。在本研究中，發現慢性重肝伴HRS患者血氨水平顯著升高，表明HRS與血氨水平密切相關，研究結果和肝硬化伴HRS患者研究結果一致。

比較HRS組和非HRS組的臨床資料，發現HRS組child－pugh分級、MELD評分和腹水發生率明顯高于非HRS組。對兩組的生化指標分析發現：HRS組除腎功能指標顯著升高外，HRS組還表現為更高的膽紅素、更低的血清白蛋白和低鈉血癥。血清膽紅素升高和白蛋白降低表明患者肝臟功能更加減退，而低鈉血癥是慢性重肝患者常見的并發癥之一，低鈉血癥的發生認為和抗利尿激素分泌增加有關。低鈉血癥與HRS常常同時發生，目前對兩者的關系并不清楚，國內外也未見相關研究，我們將在另一研究中重點探討兩者的關系。

通過本研究，我們認為：慢性重型肝炎患者發生HRS促進了HE的發生和發展，兩者關系密切，因此，早期預防HRS發生并在HRS發生后積極治療，有助于減少HE的發生。

［1］Arroyo V，Terra C，Gines P.Advances in the pathogenesis and treatment of type－1and type－2hepatorenal syndrome［J］.J Hepatol，2007，46：935.

［2］Jalan R，Bernuau J.Induction of cerebral hyperemia by ammonia plus endotoxin：Does hyperammonemia unlock the blood–brainbarrier［J］.Journal of Hepatology，2007，47（2）：168.

［3］中華醫學會肝病學分、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2005，13：881.

［4］Salern F，Gerbes A，Gines P，et al.Diagnosis，prevention and treatment of hepatorenal syndrome with cirrhosis［J］.Gut，2007，56：1310.

［5］王宇明.肝性腦病的定義、命名和診斷［J］.中華肝臟病雜志，2004，12：305.

［6］Angemary B，Ceina M，Karnel F，et al.Child—Pugh versus MELD score in predicting survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemie shunt［J］.Gut，2003，52：879.

［7］Juan Carlos GP，Karel C，Christophe B，eta1.Early Use of TIPS in Patients with Cirrhosis and Variceal Bleeding［J］.N Engl J Med，2010，362：2370.

［8］Cardenas A，Gines P.Hepatorenal syndrome［J］.Clin Liver Dis，2006，10：371.

［9］Wong F，Moore K，Dingemanse J，et al.Lack of renal improve－ment with nonselective endothelin antagonism with tezosentan in type－2hepatorenal syndrome［J］.Hepatology，2008，47：160.

［10］Fernandez J，Monteagudo J，Bargallo X，et al.A randomized unblended pilot study comparing albumin versus hydroxyethyl starch in spontaneous bacterial peritonitis［J］.Hepatology，2005，42：627.

［11］Sanyal AJ，Boyer T，Garcia－Tsao G，et al.A randomized，prospective，double－blind，placebo－controlled trial of terlipressin for type1hepatorenal syndrome［J］.Gastroenterology，2008，134：1360.

［12］賀 勇，李貴星，夏 勇.肝腎綜合征與血氨的關系研究［J］.中華肝臟病雜志，2010，18（1）：53.

［13］賀 勇，宋昊嵐，李貴星.氨甲酰磷酸合成酶－1和鳥氨酸氨基甲酰轉移酶與肝性腦病的關系［J］.中華肝臟病雜志，2010，18（9）：699.