合成萘普西諾的工藝改進*

江傳亮, 陳國華, 潘瑜群, 李素義

(中國藥科大學 藥物化學系,江蘇 南京 210009)

萘普西諾[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-(硝基氧基)丁酯(1)]是由法國Nicox制藥公司開發的一種偶聯NO供體的非甾體抗炎藥，目前已經完成Ⅲ期臨床研究。在治療骨關節炎等方面，COX-2抑制劑與傳統的非甾體抗炎藥易引起系統性血壓升高和胃腸道不適，而1在體內吸收代謝釋放萘普生和NO，能明顯減少胃腸和心血管的副作用[1,2]。

合成1的文獻[3～9]方法較多,文獻[3]方法先利用甲醇鈉將2制成鈉鹽，再與3反應得4，甲醇鈉反應無水要求高，條件苛刻且成本高；2與3的投料摩爾比為1 ∶1，易生成雙酯副產物，不易分離除去；后處理采用柱色譜分離，成本高。

本文在文獻[3]方法的基礎上對其合成工藝進行改進:(S)-萘普生(2)與1-溴-4-氯丁烷(3)反應生成(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-氯丁酯(4);4與硝酸銀反應制得1(Scheme 1)。改進路線用三乙胺為縛酸劑、四丁基溴化銨(TBAB)為催化劑,2與3直接反應，反應條件溫和；2與3的投料摩爾比優化為1.0 ∶2.5，使雙酯副產物減少；反應時間由12 h縮短為5 h；后處理用乙醚-正己烷重結晶，避免了柱色譜分離；收率由文獻方法的35.8%[3]提高到59.2%。其次在制備1時，為了減少毒性，改用丙酮-水代替乙腈作溶劑；文獻[3]方法使用柱色譜分離1，現改用低溫下加入晶種析晶的方法，得到高純度1(純度99.1%)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

RY-1型熔點儀(溫度未經校正);Bruker AV-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Nilcolet Impact 410型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent 1100 ESI-MS型質譜儀;島津LC-10ATvp型高效液相色譜儀[XDB-C18色譜柱；流動相：V(甲醇) ∶V(水)=77 ∶23,流速1.0 mL·min-1;柱溫20℃;保留時間19.2 min]。

所用試劑均為化學純。

Scheme1

1.2 合成

(1)4的合成

在反應瓶中依次加入2 18.4 g(80mmol)的二氯甲烷(80 mL)溶液，水20 mL，三乙胺11 mL(80 mmol), TBAB 0.03 g(0.093 mmol)和1-溴-4-氯丁烷33.8 g(200 mmol)，攪拌下回流反應5 h。加入3 mol·L-1KOH溶液60 mL，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機層，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得類白色固體20.4 g;用乙醚/正己烷重結晶白色固體415.2 g，收率59.2%,純度98.3%(HPLC), m.p.40 ℃～41 ℃;1H NMRδ: 7.68(t,J=8.6 Hz, 3H), 7.39(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.13(d,J=10.8 Hz, 2H), 4.09(t,J=5.4 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.84(q,J=7.2 Hz, 1H), 3.43(t,J=5.1 Hz, 2H), 1.72(t,J=2.4 Hz, 4H), 1.57(d,J=7.2 Hz, 3H); MSm/z: 343.1{[M+Na]+}。

(2)1的合成

在反應瓶中加入4 16.0 g(50 mmol)的丙酮(80 mL)溶液,氮氣保護，攪拌下滴加硝酸銀17.0 g(100 mmol)的水(60 mL)溶液，滴畢，回流反應8 h[TLC跟蹤，展開劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=7 ∶1]。減壓濃縮除去丙酮，殘余物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃色油狀液體115.8 g,純度90.4%(HPLC)。

黃色油狀液體1用異丙醇溶解，于-5 ℃加晶種攪拌，析出白色固體，低溫過濾，于室溫減壓干燥得淡黃色油狀液體111.7 g，收率67.4%,純度99.1%(HPLC);1H NMRδ: 7.68(t,J=8.6 Hz, 3H), 7.38(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.11～7.16(m, 2H), 4.31(t,J=5.8 Hz, 2H), 4.08～4.10(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.84(q,J=7.2 Hz, 1H), 1.64～1.66(m, 4H), 1.57(d,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 061, 2 963, 2 831, 1 732, 1 628, 1 506, 1 484, 1 392, 1 231, 1 031, 857, 758, 700 cm-1; MSm/z: 370.1{[M+Na]+}。

[1] White W B, Schnitzer T J, Fleming R,etal. Effects of the cyclooxygenase inhibiting nitric oxide donator naproxcinod versus naproxen on systemic blood pressure in patients with osteoarthritis[J].Am J Cardiol,2009,104(6):840-845.

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