度洛西汀酰基衍生物的合成*

章文軍, 苑志忠, 張 靜

(河北工業大學 化工學院，天津 300130)

抑郁癥是一種普通的精神疾病，隨著人們生活節奏的加快，抑郁癥的發病率正逐年升高[1]，預計到2020年抑郁癥將會上升為全球第二大常見疾病[2，3]。抗抑郁藥物度洛西汀[(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺]是由美國Eli Lilly公司開發的5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑， 2002年9月由美國FDA批準用于成人重癥抑郁癥的治療。度洛西汀具有化學穩定性好、安全有效、副作用少、對其它神經系統親和力低等優點；但依然存在抗抑郁藥的普遍缺陷即延遲起效問題，一般在連續服藥2周～6周后才開始產生抗抑郁作用。為了尋找副作用小，快速起效抗抑郁藥物，藥物學家們進行了各種的嘗試。Artigas等[4]首次將 pindolol (混合的5-HT1A/β腎上腺素受體拮抗劑)與 SSRIs 抗抑郁藥物聯合用藥能夠顯著減小SSRIs的滯后期，增強抗抑郁效果，使病人癥狀得到顯著改善。在此基礎上，目前藥物學家的研究焦點主要是將各種SSRIs的主要結構與5-HT1A受體拮抗劑主要結構組合在一個分子中使之對5-HT轉運體和5-HT1A受體都具有較高的親和性，從而發揮雙重抗抑郁作用。此方法延伸到5-HT轉運體與其它各種受體點的結合，就形成了SSRI‘plus’方法。新生成的分子同時對5-HT再攝取一個受體或幾個其它受體，具有較高的親合性、快速起效、臨床副作用少等優點。

Scheme1

為了合成出新的具有更好抗抑郁活性的快速起效的抗抑郁藥物[5，6]，本文設計度洛西汀與取代酰氯(1a～1d)反應，合成了四個新的度洛西汀酰基衍生物——N-取代酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(2a～2d, Scheme 1),其結構經1H NMR, IR和MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AC-P 300/75型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Vector 22型傅里葉變換紅外光譜儀(涂膜或KBr壓片)；Thermo Finnigan LCQ Advantage型質譜儀。

度洛西汀，自制；其余所用試劑均為分析純；柱層析硅膠,200目～300目。

1．2 合成(以2c為例)

在三口瓶中加入度洛西汀3.3 g(11.0 mmol),二氯甲烷40 mL和三乙胺2.5 mL，于室溫攪拌30 min;滴加苯乙酰氯(1c) 2.6 g(16.7 mmol),滴畢，于室溫反應5 h。加水50 mL，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經柱層析[洗脫劑:V(乙醇) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1]分離得紅褐色膠狀物N-苯乙酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(2c)。用類似方法合成紅褐色膠狀物2a,2b和2d。

2a: 收率60%;1H NMRδ: 8.31～8.22(m, 1H, ArH), 7.79～7.77(m, 1H, ArH), 7.51～7.48(m, 2H, ArH), 7.42～7.40(m, 1H, ArH), 7.29～7.27(m, 1H, ArH), 7.25～7.20(m, 1H, ArH), 7.14～7.13(m, 1H, ArH), 6.94～6.92(m, 1H, ArH), 6.91～6.86(m, 1H, ArH), 5.91～5.88(m, 1H, a-H), 3.19～3.17(m, 2H, c-H), 2.74～2.72(m, 6H, CH3), 2.71～2.55(m, 2H, b-H); IRν: 3 043, 2 771, 1 870, 1 396, 1 249, 785, 728, 659 cm-1; ESI-MSm/z: 340{[M+H]+}。

2b: 收率70%;1H NMRδ: 8.28～8.25(m, 1H, ArH), 8.10～8.08(m, 1H, ArH), 7.73～7.55(m, 2H, ArH), 7.47～7.45(m, 2H, ArH), 7.42～7.38(m, 4H, ArH), 7.36～7.24(m, 1H, ArH), 7.21～7.16(m, 1H, ArH), 7.11～6.88(m, 1H, ArH), 6.87～6.84(m, 2H, ArH), 5.93～5.91(m, 1H, a-H), 3.34～3.32(m, 2H, c-H), 2.93～2.92(s, 3H, CH3), 2.75～2.71(m, 2H, b-H); IRν: 3 060, 2 620, 1 917, 1 713, 1 620, 849, 774, 658 cm-1; ESI-MSm/z: 402{[M+H]+}。

2c: 收率68%;1H NMRδ: 8.30～8.27(m, 1H, ArH), 7.82～7.74(m, 1H, ArH),7.47～7.44(m, 2H, ArH), 7.35～7.33(m, 1H, ArH), 7.28～7.20(m, 6H, ArH), 7.11～7.10(m, 1H, ArH), 7.06～7.05(m, 1H, ArH), 6.84～6.81(m, 2H, ArH), 5.80～5.78(m, 1H, a-H), 3.57～3.56(s, 2H, PhCH2), 3.05～3.03(m, 2H, c-H), 2.60～2.56(m, 5H, CH3, b-H); IRν: 3 030, 2 615, 1 952, 1 721, 1 628, 850, 794, 773 cm-1; ESI-MSm/z: 416{[M+H]+}。

2d: 收率62%;1H NMRδ: 8.28～8.23(m, 1H, ArH), 8.10～8.07(m, 1H, ArH), 7.83～7.81(m, 2H, ArH), 7.52～7.22(m, 6H, ArH), 7.19～7.11(m, 2H, ArH), 6.94～6.81(m, 2H, ArH), 5.95～5.88(m, 1H, a-H), 3.47～3.34(m, 2H, c-H), 3.02～2.93(s, 3H, CH3), 2.75～2.62(m, 2H, b-H); IRν: 3 053, 2 617, 1 940, 1 628, 1 567, 1 236, 710, 649 cm-1; ESI-MSm/z: 436, 438{[M+H]+}。

2 結果與討論

度洛西汀的合成是以2-乙酰噻吩為起點，總反應過程有六步，總收率較低，合成成本相對較高。度洛西汀與酰氯發生酰化反應，理論上反應物摩爾比為1 ∶1，為了節約成本，使度洛西汀盡可能反應完全，酰氯應過量。實驗證明，在室溫下采用Et3N作為縛酸劑，酰氯用量1.3 eq～1.6 eq為宜，產率較好，TLC監測反應完全。粗產品經柱層析分離可得到較高純度的目標產物。

[1] Murray C J L, Lopez A D. Evidence-based health policy-lessons from the global burden of disease study[J].Science,1996,274:740-743.

[2] Prous Science Drug R&D Backgrounders: Depression[EB/OL].2001-01-16.

[3] Holden C. Global survey examines impact of depression[J].Seienee,2000,288(5463):39-40.

[4] Artigas F, Romero L, de Montigny C,etal. Acceleration of the effect of selected antidepressants drugs in major depression by 5-HT1Aantagonists[J].Trends Neurosci,1996,19(6):378-383.

[5] 李愛軍. 系列新型抗抑郁劑設計合成及生物活性評價[D].天津:天津大學,2006.

[6] 王健. 度洛西汀及其修飾物的合成研究[D].天津:天津大學,2006.