1-{2-咪唑[1,2-a]吡啶基}愈創蘭烴薁的合成*

王道林, 李 帝, 宋勇澄, 曹 亮

(1. 渤海大學 化學化工學院,遼寧省功能化合物合成與應用重點實驗室,遼寧 錦州 121003；2. 東北師范大學 化學學院,吉林 長春 130024)

咪唑[1,2-a]吡啶類衍生物在抗病毒[1]、抗潰瘍[2]等諸多方面顯示出良好的生物活性和藥用價值。另外,作為熒光材料[3]和有機合成的重要中間體[4]也應用廣泛。發現和篩選具有新穎化學結構和高效低毒的藥理活性的咪唑[1,2-a]吡啶類衍生物，在藥物合成領域倍受關注[5]。

愈創蘭烴薁[1,4-二甲基-7-異丙基薁(1)]是洋菊花的有效成分，具有很強的抗胃蛋白酶、抗炎、抗過敏、促進黏膜新陳代謝的作用，它的許多衍生物都表現出良好的生物活性[6]。

本研究小組[7～10]曾以1-甲?；牎?-乙?；?、1-氯乙酰基愈創蘭烴薁等作為合成素子合成了新型薁類縮雜環化合物。

為進一步研究雜環修飾的薁類衍生物的合成方法及生物活性，本文以1為原料，通過?；磻频?-氯乙(丙)?；鷦撎m烴薁[2a(或2e)]; 2與取代2-氨基吡啶(3a～3d)完成縮合反應合成了未見文獻報道的1-{2-咪唑[1,2-a]吡啶基}愈創蘭烴薁衍生物(4a～4g, Scheme 1)，其結構經1H NMR， IR和元素分析表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀(溫度未校正)；Bruker DPX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；BIO-RAD FTS-40型傅立葉變換紅外分光光度計(KBr壓片)；Vario EL型元素分析儀；JMS-800D型質譜儀。

1

Scheme1

2a和2e按文獻[9]方法合成；其余所用試劑均為市售分析純。

1.2 4的合成(以4a為例)

在反應瓶中加入2a0.5 mmol, 2-氨基吡啶(3a) 0.75 mmol的乙腈(100 mL)溶液，無水碳酸鉀(1 mmol)和少許聚乙二醇-400，回流反應至終點(TLC跟蹤)。蒸出溶劑,殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:苯)分離得2-咪唑[1,2-a]吡啶基愈創蘭烴薁(4a)。

用類似方法合成4b～4g。4的實驗結果見表1，表征數據見表2。

表 1 合成4的實驗結果Table 1 Experimental results of synthesizing 4

*柱層析洗脫劑：V(苯) ∶V(乙酸乙酯)=19 ∶1, HR-MS: Calcd for M 328.193 9, found 328.193 3

表 2 4的表征數據Table 2 Characteristic data of 4

續表2

Comp1H NMR δ(J/Hz)IR ν/cm-14c1.39(d, J=7.6, 6H), 2.61(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.16～3.18(m, 1H), 6.97(dd, J=6.8, 1H), 7.15(dd, J=10.0, 1H), 7.36(s, 1H), 7.38(d, J=9.6, 1H), 7.54(s, 1H), 7.67(s, 1H), 8.00(d, J=6.8, 1H), 8.23(s, 1H)3 021, 2 962, 2 921, 1 621, 1 549, 1 4424d1.36(d, J=7.6, 6H), 2.63(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.15～3.18(m, 1H), 7.00(d, J=6.8, 1H), 7.26(d, J=9.6, 1H), 7.44(d, J=9.6, 1H), 7.57(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.71(s, 1H), 8.16(d, J=8.2, 1H), 8.24(s, 1H)3 012, 2 961, 2 921, 1 612, 1 547, 1 413, 1 3884e1.37(d, J=7.6, 6H), 2.38(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.02～3.12(m, 1H), 6.64(dd, J=6.8, 8.0, 1H), 6.86(dd, J=7.6, 8.0, 1H), 6.92(d, J=9.6, 1H), 7.35(d, J=9.6, 1H), 7.45(s, 1H), 7.65(d, J=8.8, 1H), 7.89(d, J=6.8z, 1H), 8.18(s, 1H)3 030, 2 963, 2 924, 1 613, 1 547, 1 429, 1 3714f1.37(d, J=7.6, 6H), 2.36(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.08～3.12(m, 1H), 6.71(d, J=6.8, 1H), 6.86(d, J=9.6, 1H), 7.42(d, J=8.2, 1H), 7.53(d, J=9.6, 1H), 7.53(s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.21(s, 1H)3021, 2 974, 2 932, 1 636, 1 549, 1 4464g1.37(d, J=7.6, 6H), 2.36(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.21～3.28(m, 1H), 6.42(d, J=8.8, 1H), 7.16(d, J=10.0, 1H), 7.34(s, 1H), 7.37(d, J=9.6, 1H), 7.57(s, 1H), 8.00(d, J=8.8, 1H), 8.22(s, 1H)3 026, 2 981, 2 940, 1 631, 1 543, 1 440

2 結果與討論

從表1可以看出，2與3經一鍋反應以中等收率(47%～74%)合成了4a～4g。其中以2e為底物時，受2-位甲基空間位阻的影響，使反應時間較長(20 h～28 h),且4e～4g的收率偏低(47%～58%)。

通過1-(氯乙酰基)愈創蘭烴薁與取代2-氨基吡啶的親核取代及分子內的環化加成制備了一系列新型咪唑[1,2-a]吡啶修飾的愈創蘭烴薁類化合物,為深入研究愈創蘭烴薁類化學，特別是愈創蘭烴薁類雜環取代衍生物的生物活性提供了先決條件，為合成該類化合物提供了一種簡便、有效的合成方法。

[1] Gudmundsson K S, Williams J D, Drach J C,etal. Synthesis and antiviral activity of novel erythrofuranosyl imidazo[1,2-a]pyridineC-nucleosides constructed via palladium coupling of iodoimidazo[1,2-a]pyridines and dihydrofuran[J].J Med Chem,2003,46:1449-1455.

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