3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-取代芐巰基-1,2,4-三唑的合成及其生物活性*

杜海軍, 杜海堂, 桑維鈞, 王 慧

(1. 貴州民族學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,貴州 貴陽 550025;2. 貴陽學(xué)院 化學(xué)系,貴州 貴陽 550005; 3. 貴州大學(xué) 農(nóng)學(xué)院,貴州 貴陽 550025)

1,2,4-三唑類雜環(huán)衍生物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用，如抗菌[1～4]，抗微生物[5～7]、抗炎[8～11]和抗癌[12]等，一直是雜環(huán)化學(xué)的研究熱點之一。研究的內(nèi)容和主要目標(biāo)是通過保留三唑環(huán)的分子結(jié)構(gòu)而對其他部分進行適當(dāng)?shù)母脑炫c修飾，以求擴大殺菌譜和應(yīng)用范圍，進一步提高生物活性和減少用藥量。3-取代-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑是合成1,2,4-三唑類化合物的常用原料，兩個相鄰的氨基和巰基具有親核作用，可以轉(zhuǎn)化為多種新的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。如與巰基作用形成的硫醚

CompabcdefghiR4-F4-Cl2,4-Cl22-Cl2-F2,3-Cl23,4-Cl23-ClH

Scheme1

類化合物也具有多種生物活性[13～17]。

為了獲得新的具有生物活性的三唑硫醚類化合物, 本文將五倍子酸衍生物3,4,5-三甲氧基苯基引入1,2,4-三唑硫醚類化合物中，設(shè)計并合成了九個新的3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-取代芐巰基-1,2,4-三唑(2a～2i, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和MS表征。初步生物活性測試結(jié)果表明,3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-對氯芐巰基-1,2,4-三唑(2b)對半夏立枯病菌具有抑制活性。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

YRT-3型熔點儀(溫度計未校正);Varian Oxford 500 MHz或INOVA-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Bio-Rad Excalibur FTS 3000型紅外光譜儀(KBr壓片);5975C型質(zhì)譜儀(EI電離源,70 eV)。

3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑按文獻[18]方法合成;其余所用試劑均為國產(chǎn)化學(xué)純或分析純。

1.2 2的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑280 mg(1 mmol)和1 mmol·L-1NaOH溶液5 mL，于室溫攪拌15 min;滴加取代芐氯(1a～1i) 1 mmol的無水乙醇(5 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1 h～24 h。抽濾，濾餅干燥后用乙醇和水重結(jié)晶得白色晶體2。

2a: 產(chǎn)率80%, m.p.181 ℃～182 ℃;1H NMRδ: 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.33(s, 2H), 4.40(s, 2H), 6.97～7.01(m, 2H), 7.27～7.30(m, 4H); IRν: 3 365, 3 145, 2 930, 1 578, 1 486, 1 434, 1 235 cm-1; MSm/z(%): 390(M+, 52), 194(14), 178(10), 124(89), 109(100)。

2b: 產(chǎn)率82%, m.p.148 ℃～149 ℃;1H NMRδ: 3.87(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.32(s, 2H), 4.42(s, 2H), 7.26～7.27(m, 4H), 7.28(s, 2H); IRν: 3 339, 3 196, 2 930, 1 583, 1 486, 1 470, 1 240 cm-1; MSm/z(%): 408(M++2, 22), 406(M+, 57), 194(23), 178(17), 140(96), 125(100), 102(28), 89(16)。

2c: 產(chǎn)率79%, m.p.146 ℃～147 ℃;1H NMRδ: 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.48(s, 2H), 4.53(s, 2H), 7.14～7.16(m, 1H), 7.31(s, 2H), 7.40～7.42(m, 2H); IRν: 3 329, 3 129, 2 930, 1 578, 1 491, 1 465, 1 235 cm-1; MSm/z(%): 442(M++2, 11), 440(M+, 15), 405(100), 282(30), 194(31), 178(23), 159(51), 150(15) 135(19), 120(19), 89(11), 64(10)。

2d: 產(chǎn)率79%, m.p.137 ℃～138 ℃;1H NMRδ: 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.41(s, 2H), 4.48(s, 2H), 7.13～7.17(m, 1H), 7.23(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.32(s, 2H), 7.23(d,J=8.0 Hz, 1H); IRν: 3 334, 3 124, 2 930, 1 588, 1 496, 1 465, 1 230 cm-1; MSm/z(%): 408(M++2, 5), 406(M+, 14), 371(100), 194(30), 178(24), 150(16), 135(20), 125(92), 89(26), 64(14), 44(15)。

2e: 產(chǎn)率76%, m.p.171 ℃～172 ℃;1H NMRδ: 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.39(s, 2H), 4.47(s, 2H), 7.02～7.10(m, 2H), 7.27～7.29(m, 2H), 7.32(s, 2H); IRν: 3 365, 3 156, 2 935, 1 578, 1 486, 1 429, 1 240 cm-1; MSm/z(%): 390(M+, 55), 194(20), 178(14), 124(100), 109(86), 83(12)。

2f: 產(chǎn)率74%, m.p.154 ℃～155 ℃;1H NMRδ: 3.87(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.53(s, 2H), 4.61(s, 2H), 7.08～7.12(m, 1H), 7.31(s, 2H), 7.37～7.40(m, 2H); IRν: 3 350, 3 129, 2 930, 1 583, 1 465, 1 434, 1 240 cm-1; MSm/z(%): 442(M++2, 11), 440(M+, 15), 405(100), 282(30), 194(15), 178(10), 159(16)。

2g: 產(chǎn)率74%, m.p.141 ℃～142 ℃;1H NMRδ: 3.87(s, 6H, OCH3), 3.89(s, 3H, O CH3), 4.33(s, 2H, SCH2), 4.61(s, 2H, NH2), 7.21(d,d,J=8.3 Hz, 2.00 Hz, 1H, ArH), 7.26(s, 2H, ArH), 7.36(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.46(d,J=2.4 Hz, 1H, ArH); IRν: 3 360, 3 170(N-H), 2 935(C-H), 1 583(C=N), 1 491, 1 440, 1 235(N-N=C) cm-1; MSm/z(%): 442(M++2, 30), 440(M+, 42), 282(23), 194(76), 174(100), 159(97), 150(32), 135(40), 120(39), 102(54), 89(26), 77(13), 64(21), 45(17)。

2h: 產(chǎn)率71%, m.p.122 ℃～123 ℃;1H NMRδ: 3.86(s, 6H), 3.88(s, 3H), 4.31(s, 2H), 4.53(s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.22～7.25(m, 3H), 7.31(s, 2H); IRν: 3 334, 3 257, 2 935, 1 588, 1 490, 1 465, 1 250 cm-1; MSm/z(%): 408(M++2, 20), 406(M+, 50), 282(12), 194(49), 178(34), 150(21), 140(100), 125(91), 102(45), 89(28), 77(10), 63(14), 45(11)。

2i: 產(chǎn)率83%, m.p.202 ℃～203 ℃;1H NMRδ: 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.26(s, 2H), 4.29(s, 2H), 7.24～7.26(m, 2H), 7.29～7.30(m, 5H); IRν: 3 365, 3 150, 2 945, 1 583, 1 480, 1 434, 1 240 cm-1; MSm/z(%): 372(M+, 61), 194(17), 178(21), 106(83), 91(100), 65(16)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在2的合成中，作為縛酸劑的NaOH要用少量水溶解，在反應(yīng)中，對氟芐氯(1a)和對氯芐氯(1b)與巰基反應(yīng)較快，開始滴加就有沉淀生成；而有間氯取代的芐氯(1h)與巰基反應(yīng)較慢，需要24 h才能反應(yīng)完全。

2.2 生物活性

采用生長速率法測定2對病原菌菌絲生長的抑制作用。供試病原菌:小麥赤霉病菌、半夏立枯病菌和何首烏葉斑病菌，培養(yǎng)基PDA(馬鈴薯、葡萄糖和瓊酯),用藥量50 mg·L-1。

將待測菌株接種在PDA平板上，25 ℃培養(yǎng)3 d，用內(nèi)徑為0.5 mm的打孔器把菌落打成菌餅，在無菌操作下移植到含有不同藥劑的PDA平板上，以無菌水為對照，在25 ℃恒溫下培養(yǎng)3 d后用十字交叉法測量菌落直徑，計算相對抑菌率,結(jié)果見表1。由表1可見，2b對半夏立枯病菌的抑制率較高，而其它的抑制率較差。

表 1 2的抑菌活性*Table 1 Fungicidal activity of 2

*c(2)=50 mg·L-1

[1] Wang B L, Shi Y X, Ma Y,etal. Synthesis and biological activity of some novel trifluoromethyl-substituted 1,2,4-triazole and bis(1,2,4-triazole) mannich bases containing piperazine rings[J].J Agric Food Chem,2010,58(9):5515-5522.

[2] Ezabadi I R, Camoutsis C, Zoumpoulakis P,etal. Sulfonamide-1,2,4-triazole derivatives as antifungal and antibacterial agents:Synthesis,biological evaluation,lipophilicity,and conformational studies[J].Bioorg Med Chem,2008,16(3):1150-1161.

[3] 朱姍姍,盧俊瑞,辛春偉,等. 3-取代硫基-5-(1-羥基苯基)-4H-1,2,4-三唑類化合物的合成及抑菌活性[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報,2010,31(11):2228-2233.

[4] 孫曉紅,白燕,劉源發(fā),等. 3-取代苯氧甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮席夫堿的合成、結(jié)構(gòu)表征和生物活性研究[J].化學(xué)學(xué)報,2010,68(2):788-792.

[5] Padmavathi V, Thriveni P, Reddy G S,etal. Synthesis and antimicrobial activity of novel sulfone-linked bis heterocycles[J].Eur J Med Chem,2008,43(5):917-924.

[6] Padmavathi V, Reddy G S, Padmaja A,etal. Synthesis,antimicrobial and cytotoxic activities of 1,3,4-oxadiazoles,1,3,4-thiadiazoles and 1,2,4-triazoles[J].Eur J Med Chem,2009,44(5):2106-2112.

[7] Bayrak H, Demirbas A, Karaoglu S A,etal. Synthesis of some new 1,2,4-triazoles,their Mannich and Schiff bases and evaluation of their antimicrobial activities[J].Eur J Med Chem,2009,44(3):1057-1066.

[8] Metwally K A, Yaseen S H, Lashine E M,etal. Non-carboxylic analogues of arylpropionic acids:Synthesis,anti-inflammatory activity and ulcerogenic potential[J].Eur J Med Chem,2007,42(2):152-160.

[9] Kucukguzel S G, Kucukguzel I, Tatar E,etal. Synthesis of some novel heterocyclic compounds derived from diflunisal hydrazide as potential anti-infective and anti-inflammatory agents[J].Eur J Med Chem,2007,42(7):893-901.

[10] Kumar H, Javed S A, Khan S A,etal. 1,3,4-Oxadiazole/thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives of biphenyl-4-yloxy acetic acid:Synthesis and preliminary evaluation of biological properties[J].Eur J Med Chem,2008,43(12):2688-2698.

[11] Abdel-Megeed A M, Abdel-Rahman H M, Alkaramany G S,etal. Design,synthesis and molecular modeling study of acylated 1,2,4-triazole-3-acetates with potential anti-inflammatory activity[J].Eur J Med Chem,2009,44(1):117-123.

[12] Li Z Z, Gu Z, Yin K,etal. Synthesis of substituted-phenyl-1,2,4-triazol-3-thione analogues with modified D-glucopyranosyl residues and their antiproliferative activities[J].Eur J Med Chem,2009,44(11):4716-4720.

[13] 胡志強,楊亞迅,張功勝,等. 2-{5-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫基}-1-芳基乙酮類化合物的合成、表征及生物活性測試[J].有機化學(xué),2007,27(3):419-423.

[14] 朱姍姍,盧俊瑞,辛春偉,等. 2/3-取代硫基-5-鄰羥基苯基唑類化合物的合成及抑菌活性[J].有機化學(xué),2010,30(12):1914-1920.

[15] 李清寒,崔浩. 3-甲基-4-氨基-5-[二(4-氟苯基)]甲硫基-1,2,4-三氮唑席夫堿的微波合成及表征[J].有機化學(xué),2010,30(10):1555-1558.

[16] Grandi M D, Olson M, Prashad A S,etal. Small molecule inhibitors of HIV RT Ribonuclease H[J].Bioorg,Med Chem Lett,2010,20(1):398-402.

[17] Idrees G A, Omar M, Aly O M,etal. Design,synthesis and hypolipidemic activity of novel 2-(naphthalen-2-yloxy)propionic acid derivatives as desmethyl fibrate analogs[J].Eur J Med Chem,2009,44(10):3973-3980.

[18] 杜海堂，杜海軍. 6-取代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑的合成與生物活性[J].有機化學(xué),2010,30(1):137-141.