不同劑量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者幾種炎癥因子的影響

武警陜西總隊醫院心內科（西安 710054）馬蘭香 李紅艷 隋永杰 張桂霞 張 磊 丁守良 原平利 趙 妮

目前認為炎癥免疫反應在急性冠狀動脈綜合征（ACS）的病理生理機制中起著重要的作用［1］。炎癥的特異性血清標志物C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子a（TNF-a）等在ACS中增高。在ACS患者中，他汀類調脂藥的抗炎作用是否呈劑量依賴性，早期強化治療能否使患者獲得更大的臨床益處，目前尚不清楚。本研究旨在觀察不同劑量阿托伐他汀早期治療1周后對ACS患者血清hsCPR、TNF-a及血脂變化的影響。

對象與方法

1 研究對象 選擇67例2006～2009年在我院住院的ACS患者。對照組：穩定型冠心病患者20例，男11例，女9例，平均年齡58.2±1.2歲。常規治療對照組（A組）常規治療組22例，男12例，女10例，平均年齡57.12±11.5歲。阿托伐他汀（20mg）治療組（B組）23例，男15例，女8例，平均年齡59.5±12.6歲。阿托伐他汀（40mg）治療組（C組）阿托伐他汀治療組22例，男14例，女8例，平均年齡59.5±12.6歲。4組一般情況無顯著差異（P＜0.05），具有可比性。

2 方 法 入選的病例排除了入院前2個月內用過任何降脂藥，心功能Ⅰ～Ⅱ級，無急性炎癥或感染，無內分泌或消化系統疾病，無慢性消耗性疾病或惡性腫瘤。均于試驗前24h停止飲酒，吸煙和高脂飲食。常規治療為阿司匹林300mg／d、玻立維75mg／d口服治療一周。在常規治療的基礎上分別加服阿托伐他汀20mg、40mg／d口服，連用一周。治療前（居起病后平均7.1h）及治療后一周采血，檢測血清hsCRP、TNF-a及血脂。

3 實驗室檢測 采集肝素抗凝靜脈血漿于-20℃凍存。采用免疫透射比濁法檢測血漿hsCRP。試劑盒由芬蘭基恩公司提供。采用雙抗體夾心ELISA法測定TNF-a，試劑購自晶美生物工程公司。在日立全自動生化儀（7170）上完成所有檢測。

結 果

4 組研究對象的年齡、性別、體重、血脂水平相似（P 值均 ＞0.05），具有可比性。而 ACS3組的hsCRP、TNF-a水平均較穩定性冠心病組明顯增高（P＜0.05，表1）。

1 ACS患者治療后血hsCRP、TNF-a及血脂水平的變化 見表2。ASC患者治療一周后，與治療前比較，兩組的膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）有下降趨勢，但無統計學意義，其他血脂各項指標的改變無統計學意義。但B，C兩組血清hsCRP、TNF-a濃度較治療前明顯降低（P＜0.01），而A組治療后上述指標沒有顯著改變（P＞0.05）。將B，C兩組治療前后變化值與A組的變化值進行比較，B組改變無統計學意義，C組血清hsCRP和TNF-a水平下降有顯著意義（P＜0.05）。

2 炎癥因子與血脂水平變化的相關性分析 ACS患者基線的血清hsCRP、TNF-a、TC、LDL、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）水平之間無相關性關系，而血清hsCRP和TNF-a水平呈正相關性（r＝0.07，P＜0.01）；ACS患者的血清hsCRP、TNF-a水平降低值與上述血脂各指標的變化值之間無相關性（P＞0.05）。

3 藥物的安全性評估 觀察 期間，阿托伐他汀治療組有1例出現頭痛，治療1周減量后癥狀緩解。無過敏、肌痛和肌酸激酸同工酶（CK-M）增高等現象。

表1 各組治療前臨床資料（±s）

表1 各組治療前臨床資料（±s）

注：與正常對照組比較 ＊P＜0.05

組 別 n（男／女）hsCRP（mg／L）TNF-a（pg／ml）TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL-C（mmol／L）HDL-C（mmol／L）對照組常規治療組阿托伐他汀20mg阿托伐他汀40mg 11／9 12／10 15／8 14／8 2.32±2.32 14.55±14.96＊14.69±12.76＊14.24±13.76＊10.19±6.55 22.73±15.55＊22.89±12.57＊23.09±12.47＊5.28±0.79 5.26±0.78 5.16±0.92 5.13±0.92 1.63±0.38 1.53±0.39 1.49±0.48 1.55±0.48 3.17±0.86 3.73±0.71 3.42±0.75 3.62±0.75 1.03±0.21 1.03±0.20 1.02±0.18 1.12±0.18

表2 3組治療前后血hsCRP、TNF-a及血脂水平的變化（±s）

表2 3組治療前后血hsCRP、TNF-a及血脂水平的變化（±s）

注：組內治療前后比較＊P＜0.05，與常規治療前后組間變化值相比＃P＜0.05

組 別 hsCRP（mg／L）TNF-a（pg／ml）TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL-C（mmol／L）HDL-C（mmol／L）A組治療前治療后B組治療前治療后C組治療前治療后1.03±0.20 1.02±0.21 1.02±0.18 1.06±0.21 1.12±0.18 1.13±0.21 14.55±14.96 11.46±9.62 14.69±12.76 6.24±5.66＊14.24±13.76 4.24±3.66＊＃22.73±15.55 21.54±10.55 22.89±12.57 15.49±9.37＊23.09±12.57 13.49±8.37＊＃5.28±0.79 4.96±0.73 5.16±0.92 4.57±0.76 5.13±0.92 4.43±0.66 1.53±0.39 1.50±0.41 1.49±0.48 1.39±0.38 1.55±0.48 1.43±0.38 3.73±0.63 3.56±0.61 3.42±0.75 3.01±0.68 3.62±0.75 3.11±0.68

討 論

ACS是導致冠心病患者住院和死亡的主要原因，其病理機制是冠脈不穩定粥樣硬化斑塊破裂，繼發血栓形成，引起管腔部分或完全閉塞。影響斑塊穩定性的關鍵并非斑塊打小，而是斑塊的成分或性質。近年來越來越多的證據顯示，炎癥與動脈粥樣硬化斑快的破裂以及ACS的發生及預后密切相關。hsCRP和TNF-a均為非特異性的血清炎癥標志物，hsCRP和TNF-a水平增高提示炎癥活躍。多項研究顯示hsCRP增高可強烈預測未來冠狀動脈事件［2］，從而激發了廣大醫生，尤其是心血管內科醫生的強烈興趣。越來越多的證據表明，炎癥過程在動脈粥樣硬化及其并發癥的發生與發展過程中起著重要作用［3］。血管炎癥標記物的血漿水平有助于區分高危心血管病患者。所有的炎癥與細胞因子中，hsCRP是預測未來心血管危險最有力的炎癥標記物［4］。

本研究對ACS患者早期給予不同劑量阿托伐他汀治療，1周后血清hsCRP和TNF-a濃度即出現明顯降低，尤其以較大劑量阿托伐他汀組降低更為明顯。提示阿托伐他汀治療后短期即可（數天）即可產生明顯的抗炎作用，而且其作用強度呈劑量依賴性。因此，支持早期大劑量應用他汀類藥物治療可產生更強的抗炎作用，從而可能給患者帶來更多的臨床益處。研究顯示，CRP對動脈粥樣硬化的發病機制具有直接作用，其機制可能為刺激巨噬細胞產生組織因子、激活體內補體系統、聚集于產生粥樣硬化的部位、與LDL、極低密度脂蛋白（VLDL）結合誘導其聚集。Pasceri等［5］檢測臍靜脈和冠狀動脈內皮細胞上CRP對于粘附分子表達的作用。采用重組人CRP（10Pg／L）培養24h可誘導細胞間粘附分子（ICAM）-1表達增高10倍以及血管細胞粘附分子（VCAM）-1的顯著表達，培養6 h可誘導選擇素E的顯著表達，而用IL-1激活內皮細胞后也可有相似的發現。血管壁上粘附分子的表達增高是動脈粥樣硬化病理過程中的重要因素，通過聚集單核細胞和淋巴細胞來增強粥樣斑塊的局部炎癥反應。該發現證實了CRP在動脈粥樣硬化過程中可促使炎性分子的聚集，降低血清CRP水平有益于動脈粥樣硬化的轉歸，減少冠心病事件的發生，這可能是今后治療動脈硬化的潛在目標。

多數研究提示他汀類藥物的抗炎作用與調脂作用并非呈平行關系，往往在血脂水平尚未發生明顯變化的早期就已出現明顯的抗炎作用，這也許是他汀類藥物早期治療可額外收獲收益的部分原因。本研究發現：ACS患者經阿托伐他汀治療1周后，血脂的各項指標沒有明顯的變化，而血漿hsCRP、TNF-a水平已出現明顯的降低：相關分析亦未發現血脂的變化與hsCRP、TNF-a水平的變化有相關性，而hsCRP水平與TNF-a水平呈正相關性。提示他汀類藥物的早期抗炎作用獨立于降脂作用之外，有別于長期治療的降脂相關性抗炎作用。

總之，本研究觀察在ACS早期使用阿托伐他汀治療1周，即可明顯減輕炎癥、改善內皮功能、穩定斑塊，這為我們臨床上治療ACS早期及時使用他汀類藥物提供了又一強有力證據。

［1］Maseri A.Inflammation in acute coronary syndromes.Haematologica，2001，86（11Suppl 2）：1-2.

［2］Li JJ，Fang CH.C-reactive protein is not only an inflannatory marker but also a direct cause of cardiovascular disease.Med Hypotheses，2004，62：499-506.

［3］Li JJ.Silent myocardial ischemia may be related to inflammatory response.Med Hypotheses，2004，62：252-256.

［4］Ridker PM.High-sensitivity C-reactive protein ：proteins adjunct for global risk assessmentin the primary prevention of cardiovascular disease.Circulation，2001，103：1813-1818.

［5］Pasceri V，Willerson JT，Yeh ET，et al.Direct proinflammatory effect of C reactive protein on human endothelial cells.Circulation，2000，102：2165-216.