Meinwald-Friedl?nder反應合成3-芳基取代喹啉*

羅萬榮, 仇文衛, 楊 帆, 湯 杰

(華東師范大學 科學與技術跨學科高等研究院,上海 200062)

喹啉、取代喹啉及其衍生物廣泛存在于天然產物中，具有廣泛的生物活性，用于治療多種疾病。Friedl?nder反應[1]是合成取代喹啉化合物的一種有效方法：鄰氨基苯甲醛(2m)或芳香族鄰氨基羰基化合物與至少含一個α-亞甲基的羰基化合物在酸或堿催化下發生縮合的反應。然而，應用Friedl?nder反應制備3-芳基取代喹啉時，由于苯乙醛性質活潑，易于發生氧化、聚合等，難以高效制備和儲存。

本文用三氟甲磺酸(TfOH)催化查爾酮環氧化物(1a～1j)在氯苯中開環-重排，然后叔丁醇鉀(KOtBu)作堿與2m通過Meinwald-Friedl?nder反應,“一鍋”合成了3-芳基取代喹啉(3a～3f,3j～3l),收率51%～74%;同時生成苯甲酸(4a)或取代苯甲酸(4g～4l, Scheme 1)。TfOH催化1a～1k在二氯甲烷中發生Meinwald重排，生成相應的開環產物3-氧代-2,3-二芳基丙醛(5a～5k, Scheme 2)，收率48%～89%。化合物的結構經NMR和MS確證。

CompabcdefghiR1Hm-OMeo-OMep-Mep-Brp-FHHHR2HHHHHHp-OMep-Mep-Br

Scheme1

Scheme2

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker-500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Bruker micrOTOF Ⅱ型高分辨飛行時間質譜儀。

所用試劑均為分析純，使用前經純化或干燥處理。

1.2 3的合成通法

在反應管中加入1a～1j0.25 mmol的氯苯(1.5 mL)溶液和5 mol%TfOH,攪拌下于室溫反應10 min;加入2m0.375 mmol,于100 ℃反應約90 min(TLC跟蹤,中間體基本轉化完全);加入KOtBu 0.5 mmol,于100 ℃反應10 min。加水，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，殘余物經柱層析[洗脫劑:A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶5～1 ∶10]純化得3a～3f或3j。

1a與間甲氧基鄰氨基苯甲醛(2k)或間溴鄰氨基苯甲醛(2l)反應，用類似方法合成3k或3l。

1.3 TfOH催化1的Meinwald重排

在反應管加入1a～1k5 mmol的二氯甲烷(25 mL)溶液和5 mol%TfOH，攪拌下于室溫反應(TLC跟蹤)。旋干溶劑，殘余物經快速柱色譜(A=1 ∶10)分離純化得5a～5k(Scheme 2)。

2 結果與討論

2.1 1的開環反應

在研究1的制備及應用過程中發現，TfOH可以高效催化1的Meinwald反應，生成相應的開環產物5。

文獻報道三氟甲磺酸鉺[Erbium(Ⅲ) Triflate][2], BF3·Et2O[3], Au(PPh)3Cl/AgOTf[4]等體系可以催化α-羰基環氧化物的開環反應，但是需要較長的反應時間。本文采用5 mol%TfOH催化1的Meinwald反應，幾分鐘即可完成反應。

15 mmol, 5 mol%TfOH, CH2Cl225 mL，其余反應條件同1.3,考察了1a～1k的開環反應(產物5a～5k),結果見表1。由表1可見，苯環取代基的電子效應對反應無顯著影響，1a～1j通過Meinwald反應均以良好的分離收率生成相應的開環-重排產物5a～5j;乙酰基取代的非查爾酮類環氧化物(1k)在該條件下的開環-重排反應收率相對較低(5k, 48%)。該研究結果為芳香取代β-酮基醛類化合物的高效制備提供了一種簡便的新方法。

根據上述結果，我們推測該反應的可能機理與文獻[5]報道相類似。

表 1 1的開環反應*Table 1 Ring-opening reaction of 1

*15 mmol, 5 mol%TfOH, CH2Cl225 mL,其余反應條件同1.3;分離收率

2.1 Meinwald-Friedl?nder反應“一鍋”合成3

仔細分析5的結構，發現其為醛基取代的α-亞甲基羰基化合物，由此我們設想以1為原料，通過Meinwald-Friedl?nder反應“一鍋”合成3。據此，我們以TfOH催化1a與2m的反應為模型，但未獲得目標產物3a,改用BF3·Et2O作催化劑，仍未成功，僅分離出烯胺酮中間體(6, Chart 1)。

通過進一步的反應條件探索發現，當反應生成5a之后加入堿可以促進3a的形成。由此，我們考察了不同體系，包括堿的改變、溶劑及反應溫度變化對合成3a的影響，結果見表2。從表2可以看出，采用TfOH-KOtBu, TfOH-KOH, TfOH-K3PO4, TfOH-DBU體系進行Meinwald-Friedl?nder反應均以良好的收率得到3a(No.7, No.16, No.17, No.19和No.21)。堿性強弱對烯胺酮的環合反應有一定影響，強堿可以促進反應進行(No.15, No.17, No.21)。溶劑的結構和極性對反應也存在顯著影響，以氯苯作溶劑可以獲得較理想的收率。

*1a0.250 mmol,2m0.375 mmol, 溶劑1.5 mL,堿0.5 mmol,其余反應條件同1.2;分離收率

表 3 合成3的實驗結果*Table 3 Experimental result of synthesizing 3

*(1)10.25 mmol, 5 mol%TfOH,氯苯1.5 mL,于室溫反應10 min; (2)20.375 mmol,于100 ℃反應90 min; (3) KOtBu 0.5 mmol,于100 ℃反應10 min。分離收率

篩選結果表明最佳反應條件為：氯苯作溶劑，5 mol%TfOH催化1a開環-重排、然后KOtBu作堿與2m通過Meinwald-Friedl?nder反應關環，“一鍋”合成3a,收率74%(No.17)。

在最佳條件下考察了Meinwald-Friedl?nder“一鍋”合成3的普適性。結果見表3。從表3可以看出，被考察的1與2經Meinwald-Friedl?nder反應，均可以中等到較好的收率一步得到3，收率51%～74%。3j收率相對較低，可能是由于噻吩基團的穩定性較差，在該反應條件下生成較多的副產物。此外，1的苯甲酰基部分的取代基電子效應對反應有一定影響，相對于給電子基團，吸電子基團因有助于重排后得到的苯甲酰氧基的離去而使得反應收率較高(以1g和1i為底物)。2的取代基對反應未顯示明顯影響，吸電子基(2l)稍有利于反應進行，給電子基取代的2k由于相對較易發生自聚反應而導致收率略有下降(相對于由1a與2m合成3a)。

3和5的MS數據見表4, NMR數據見表5。

表 4 3和5的MS數據Table 4 MS data of 3 and 5

*MSm/z: Calcd for [M+Na]+

表 5 3和5的NMR數據Table 5 NMR data of 3 and 5

續表5

Comp1H NMR δ(J/Hz)13C NMR δ3c9.12(d, J=2.2, 1H), 8.25(d, J=2.2, 1H), 8.13(d, J=8.0, 1H), 7.84(d, J=8.0, 1H), 7.72～7.68(m, 1H), 7.56～7.52(m, 1H), 7.43～7.38(m, 2H), 7.12～7.03(m, 2H), 3.83(s, 3H)156.7, 152.0, 146.8, 135.4, 131.6, 130.9, 129.6, 129.1, 129.1, 127.9, 127.1, 126.5, 121.1(2C), 111.2, 55.53d9.17(d, J=2.0, 1H), 8.27(s, 1H), 8.13(d, J=8.0, 1H), 7.86(d, J=8.0, 1H), 7.72～7.54(m, 4H), 7.34～7.32(m, 2H), 2.43(s, 3H)150.0, 147.3, 138.1, 135.1, 133.9, 132.9, 130.0, 129.3(2C), 129.2, 128.2, 128.0, 127.3(2C), 127.0, 21.13e9.13(d, J=2.2, 1H), 8.26(d, J=2.2, 1H), 8.14(d, J=8.0, 1H), 7.87(d, J=8.0, 1H), 7.75～7.71(m, 1H), 7.66～7.63(m, 2H), 7.60～7.56(m, 3H)149.4, 147.5, 136.8, 133.1, 132.6(2C), 132.3, 129.6, 129.3, 129.0(2C), 128.0, 127.9, 127.2, 122.53f9.13(d, J=2.2, 1H), 8.25(d, J=2.2z, 1H), 8.14(d, J=8.0, 1H), 7.87(d, J=8.0, 1H), 7.74～7.65(m, 3H), 7.60～7.56(m, 1H), 7.23～7.19(m, 2H)164.3, 161.8, 149.8, 147.4, 134.1, 133.1, 133.0, 129.5, 129.3, 129.2, 129.1, 128.0, 127.2, 116.3, 116.13j9.21(d, J=2.2, 1H), 8.27(d, J=2.2, 1H), 8.10(d, J=8.0, 1H), 7.83(d, J=8.0, 1H), 7.71～7.67(m, 1H), 7.57～7.49(m, 2H), 7.40～7.39(m, 1H), 7.17～7.15(m, 1H)148.6, 147.3, 140.7, 131.3, 129.3, 129.3, 128.4, 127.9, 127.8, 127.5, 127.2, 126.1, 124.43k9.02(d, J=2.2, 1H), 8.19(d, J=2.2, 1H), 8.03～8.01(m, 1H), 7.71～7.69(m, 2H), 7.54～7.50(m, 2H), 7.45～7.41(m, 1H), 7.38～7.35(m, 1H), 7.13～7.12(m, 1H), 3.95(s, 3H)158.2, 147.5, 138.1, 134.2, 132.1, 130.7, 129.2(2C), 129.1(2C), 128.1, 127.5(2C), 122.2, 105.3, 55.53l9.17(d, J=2.2, 1H), 8.18(d, J=2.2, 1H), 8.03～7.99(m, 2H), 7.79～7.76(m, 1H), 7.70～7.68(m, 2H), 7.55～7.51(m, 2H), 7.47～7.44(m, 1H)150.3, 145.8, 137.3, 134.7, 132.8, 132.0, 130.9, 129.9, 129.3(2C), 129.2, 128.4, 127.5(2C), 120.95a15.93(d, J=5.0, 1H), 8.64(d, J=5.0, 1H), 7.37～7.35(m, 3H), 7.28～7.21(m, 5H), 7.11～7.10(m, 2H)185.42, 184.42, 135.64, 135.45, 131.27, 130.11, 129.20, 128.67, 127.89, 127.09, 116.125b15.93(d, J=5.5, 1H), 8.64(d, J=5.0, 1H), 7.40～7.36(m, 3H), 7.25～7.16(m, 3H), 6.81(d, J=2.5, 1H), 6.69～6.63(m, 2H), 3.69(s, 3H)185.38, 184.34, 159.66, 136.94, 135.36, 131.29, 129.62, 129.09, 127.88, 122.57, 115.96, 115.60, 112.62, 55.115c15.66(d, J=6.0, 1H), 8.43(d, J=5.5, 1H), 7.36～7.34(m, 2H), 7.32～7.24(m, 2H), 7.19～7.16(m, 2H), 7.10～7.08(m, 1H), 6.92～6.89(m, 1H), 6.76～6.74(m, 1H), 3.42(s, 3H)186.65, 182.88, 157.15, 136.52, 131.46, 130.85, 129.19, 127.87, 127.59, 124.72, 120.90, 111.78, 111.02, 54.90

續表5

Comp1H NMR δ(J/Hz)13C NMR δ5d15.91(d, J=5.5, 1H), 8.64(d, J=5.0, 1H), 7.39～7.34(m, 3H), 7.25～7.22(m, 2H), 7.10～7.08(m, 2H), 6.99～6.97(m, 2H), 2.34(s, 3H)184.96, 184.80, 136.83, 135.52, 132.59, 131.18, 129.98, 129.41, 129.19, 127.87, 115.90, 21.105e15.93(d, J=4.0, 1H), 8.59(d, J=3.5, 1H), 7.41～7.35(m, 5H), 7.28～7.24(m, 2H), 6.97～6.95(m, 2H)185.69, 184.01, 134.69, 131.88, 131.63, 131.51, 129.13, 128.08, 121.32, 115.055f15.90(d, J=5.0, 1H), 8.61(d, J=5.0, 1H), 7.39～7.34(m, 3H), 7.25～7.23(m, 2H), 7.07～7.05(m, 2H), 6.99-6.96(m, 2H)185.41, 184.31, 135.27, 131.80, 131.71, 131.62, 131.39, 129.13, 127.99, 115.82, 115.60, 115.115g16.09(d, J=5.5, 1H), 8.51(d, J=5.5, 1H), 7.37～7.27(m, 5H), 7.15～7.13(m, 2H), 6.73～6.71(m, 2H), 3.78(s, 3H)185.34, 183.02, 162.14, 136.19, 131.46, 130.13, 128.72, 127.75, 127.02, 115.59, 113.21, 55.275h16.00(d, J=5.0, 1H), 8.60(d, J=5.0, 1H), 7.28～7.26(m, 5H), 7.12～7.10(m, 2H), 7.03～7.01(m, 2H), 2.31(s, 3H)185.47, 184.06, 142.00, 135.91, 132.26, 130.12, 129.30, 128.65, 128.60, 127.02, 115.89, 21.505i15.82(d, J=4.5, 1H), 8.63(d, J=4.5, 1H), 7.37～7.35(m, 2H), 7.30～7.22(m, 5H), 7.10～7.09(m, 2H)184.65, 183.89, 135.24, 134.23, 131.23, 130.77, 130.08, 128.88, 127.37, 126.14, 116.065j16.01(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.48～7.47(m, 2H), 7.39～7.25(m, 4H), 7.00～6.96(m, 1H), 6.79～6.78(m, 1H)185.37, 185.11, 137.03, 134.90, 131.55, 128.86, 128.09, 127.94, 127.43, 126.52, 108.635k15.42(d, J=6.5, 1H), 8.23(d, J=6.0, 1H), 7.41～7.32(m, 3H), 7.22～7.20(m, 2H), 2.10(s, 3H)193.16, 179.30, 135.07, 130.09, 128.64, 127.40, 117.46, 24.65

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