氨基膦氧類有機小分子催化劑的制備及其催化的對N-取代苯乙酮亞胺的不對稱硅氫化還原

李 揚， 伍辛軍， 王 超， 孫 健

(1. 中國科學院 成都生物研究所 天然產物中心，四川 成都 610041; 2. 中國科學院 研究生院，北京 100049)

手性含氮化合物廣泛存在于自然界中，如氨基酸、葡萄糖、生物堿等，且多數具有生物活性。許多手性胺可對酸進行有效拆分[1,2]。

亞胺的不對稱還原反應是制備手性胺的有效方法之一。有機小分子催化亞胺的不對稱還原以其簡便經濟、反應條件溫和、環境友好等特點，受到普遍關注[3～5]。經過近十年的發展，路易斯堿催化三氯氫硅對亞胺的還原已取得了較大進展[6,7]。本課題組設計合成的一系列路易斯堿有機小分子催化劑在N-芳基亞胺，N-烷基亞胺的不對稱硅氫化還原反應中取得了很好的效果[8～14]。

Scheme1

Scheme2

氨基膦氧類化合物不僅在天然產物合成中有廣泛應用，還可用作催化劑催化多類不對稱反應，已成功應用于不對稱Aldol反應，Michael加成等反應中[15～17]，但對亞胺的不對稱硅氫化還原反應中的應用，還未見文獻報道。

本文首次利用L-酒石酸和L-扁桃酸對吡咯烷/哌啶衍生的氨基膦氧化合物進行拆分制得氨基膦氧類有機小分子催化劑Ⅰ～Ⅳ(Scheme 1),其結構經1H NMR表征。首次將Ⅰ～Ⅳ應用于N-取代苯乙酮亞胺(1a～1c)的不對稱硅氫化還原反應中，以中等收率和對映體選擇性獲得相應的N-取代苯基手性胺(2a～2c， Scheme 2)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Brucker 600和300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Agilent 1200型高效液相色譜儀(HPLC，手性柱：AS-H， AD-H， OD-H和OJ-H，購于Daicel 化學有限公司)。

消旋2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷[16]，消旋2-二苯基膦酰基-1-哌啶[16]和Ⅳ[18]按文獻方法制備；其余所用試劑均為分析純。

1．2 Ⅰ～Ⅲ的制備

在10 mL反應試管中加入消旋2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷100 mg(0.37 mmol), L-酒石酸28 mg(0.19 mmol)和無水乙醇5 mL，攪拌下加熱至回流直至產生的固體全部溶解。冷卻至室溫析晶，過濾，濾餅用冷無水乙醇洗滌，干燥得2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷的酒石酸鹽50 mg,收率32%。將其溶于氨水(5 mL)中，調至pH 9～10；用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，蒸干溶劑得白色固體Ⅰ 25 mg，收率90%；1H NMRδ: 7.93(m, 2H), 7.81～7.77(m, 2H), 7.48(s, 6H), 3.89～3.83(m, 1H), 3.02～2.92(m, 1H), 2.90～2.89(m, 1H), 2.01～1.78(m, 3H), 1.78～1.71(m, 2H)。

在反應瓶中加入Ⅰ 530 mg(2 mmol)和甲酸2 mL,冰水浴冷卻，攪拌下滴加乙酸酐0.7 mL,滴畢，于室溫反應3.5 h。減壓蒸出溶劑，殘余物用水溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH9～10；用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=10 ∶1]純化得白色固體Ⅱ，產率80%。

用消旋2-二苯基膦酰基-1-哌啶[110 mg(0.37 mmol)]替代消旋2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷， L-扁桃酸[30 mg(0.19 mmol)]替代L-酒石酸，乙酸乙酯替代無水乙醇，用合成Ⅰ類似的方法合成白色固體Ⅲ 30 mg，收率90%；1H NMRδ: 8.00～7.97(m, 2H), 7.87～7.84(m, 2H), 7.61～7.50(m, 6H), 3.53～3.50(m, 1H), 3.18(d,J=11.3 Hz, 1H), 2.66(dt,J=2.6 Hz, 11.7 Hz, 1H), 1.93～1.92(m, 1H), 1.83～1.82(d,J=13.2 Hz, 3H), 1.70～1.53(m, 2H), 1.50～1.44(m, 2H)。

1.3 Ⅰ～Ⅳ催化的N-取代苯乙酮亞胺的催化不對稱硅氫化還原反應

在10 mL具塞試管中加入催化劑0.02 mmol，亞胺(1a～1c)0.2 mmol和干燥甲苯1 mL，攪拌下于-20 ℃加入HSiCl30.06 mL，反應 24 h。用飽和碳酸氫鈉溶液(1 mL)淬滅反應后，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]純化得N-取代苯基手性胺(2a～2c)。

2 結果與討論

實驗中我們發現，用葡萄糖對消旋的2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷和消旋2-二苯基膦酰基-1-哌啶進行拆分時，其Ⅰ和Ⅲ的ee值僅為84%和56%。后改用L-酒石酸在無水乙醇中對2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷進行拆分，Ⅰ的ee值高過99%；用L-扁桃酸對2-二苯基膦酰基-1-哌啶進行拆分，Ⅲ的ee值達98%。

以1的不對稱硅氫化反應(Scheme 2)為模板，反應條件同1．3，考察Ⅰ～Ⅳ的催化性能，實驗結果見表1和表2。

表1 Ⅰ～Ⅳ催化的N-取代苯乙酮亞胺的不對稱硅氫化反應*Table 1 Ⅰ～Ⅳ catalyzed asymmetric hydrosilylation of N-substituted acetophenone ketimines

*以甲苯為溶劑，其余反應條件同1．3；分離收率；ee由HPLC測定

由表1可見，底物為N-對甲氧基苯基-苯乙酮亞胺(1a)時， Ⅰ和Ⅱ的催化效果較好，取得中等水平的收率和對映體選擇性；而Ⅲ幾乎沒有催化活性。底物為N-苯基苯乙酮亞胺(1b)時，催化劑活性明顯下降，最高只能獲得40%的收率，但是對映體選擇性有所提高，最高可達64%ee；底物為N-芐基苯乙酮亞胺(1c)時， Ⅱ催化活性最佳，Ⅳ的對映體選擇性最高，可得47%ee。

綜合反應活性和對應選擇性兩方面的因素，選擇1a為模板底物，對催化劑Ⅱ的溶劑效應進行了考察(表2)，發現除甲苯外，常見溶劑均不適合此反應。雖然所選溶劑均能取得較好的對映體選擇性，但2a的收率均較低，最高只有34%。

表2 溶劑對N-取代苯乙酮亞胺的不對稱硅氫化反應的影響*Table 2 Effect of solvent on asymmetric hydrosilylation of N-substituted acetophenone ketimines

*同表1

[1] Blaser H U, Malan C, Pugin B,etal. Selective hydrogenation for fine chemicals:Recent trends and new developments[J].Adv Synth Catal,2003,345:103-151.

[2] Tang W J , Zhang X M. New chiral phosphorus ligands for enantioselective hydrogenation[J].Chem Rev,2003,103:3029-3069.

[3] List B, Lerner R A, Barbas C F,etal. Proline-catalyzed direct asymmetric aldol reactions[J].J Am Chem Soc,2000,122(10):2395-2396.

[4] Alcaide B, Almendros P. The direct catalytic asymmetric Cross-Aldol reaction of aldehydes[J].Angew Chem Int Ed,2003,42(8):858-860.

[5] List B, Pojarliev P, Martin H J,etal. Efficient proline-catalyzed Michael additions of unmodified ketones to nitro olefins[J].Org Lett,2001,3(16):2423-2425.

[6] Onomura O, Kouchi Y, Iwasaki F,etal. New organic activators for the enantioselective reduction of aromatic imines with trichlorosilane[J].Tetrahedron Lett,2006,47(22):3751-3754.

[7] Malkov A V, Stoncius S, MacDougall K N,etal. Formamides derived fromN-methyl amino acids serve as new chiral organocatalysts in the enantioselective reduction of aromatic ketimines with trichlorosilane[J].Tetrahedron,2006,62(2-3):264-284.

[8] 王萌，王超，盧曉霞，等． 手性氨基亞磺酰胺的合成及其對N-苯基酮亞胺不對稱還原的催化作用[J]．合成化學，2011，19：7-10．

[9] Wang Z, Ye X, J Sun,etal. A highly enantioselective lewis basic organocatalyst for reduction ofN-aryl imines with unprecedented substrate spectrum[J].Org Lett,2006,8(5):999-1001.

[10] Wang Z, Cheng M, J Sun,etal. 1-Piperazine-2-carboxylic acid derivedN-formamide as a highly enantioselective lewis basic catalyst for hydrosilylation ofN-aryl imines with an unprecedented substrate profile[J].Org Lett,2006,8(14):3045-3048.

[11] Wang Z, Wei S, J Sun,etal. Enantioselective hy drosilylation of ketimines catalyzed by Lewis basicC2-symmetric chiral tetraamide[J].Tetrahedron:Asymmetry,2007,18(6):705-709.

[12] Pei D, Wang Z, J Sun,etal.S-chiral sulfinamides as highly enantioselective organocatalysts[J].Org Lett,2006,8:5913-5915．

[13] Pei D, Zhang Y, J Sun,etal. Rationally-designedS-chiral bissulfinamides as highly enantioselective organocatalysts for reduction of ketimines[J].Adv Synth Catal,2008,350:619-623.

[14] C Wang, Wu X, J Sun,etal. A highly enantioselective organocatalytic method for reduction of aromaticN-alkyl ketimines [J].Chem Eur J,2008,14:8789-8792.

[15] Yamakoshi K, Harwood S J, Kanai M,etal. Catalytic asymmetric addition of diphenylphosphine oxide to cyclic imines[J].Tetrahedron Lett,1999,40(13):2565-2568.

[16] Liu X W, Le T N, Lu Y,etal. An efficient synthesis of chiral phosphinyl oxide pyrrolidines and their application to asymmetric direct aldol reactions[J].Org Biomol Chem,2008,6(21):3997-4003.

[17] Tan B, Zeng X, Lu Y,etal. Rational design of organocatalyst:Highly stereoselective michael addition of cyclic ketones to nitroolefins[J].Org Lett,2009,11(9):1927-1930.

[18] Xue Wei L, Thann N L, Yunpeng L,etal. An efficient synthesis of chiral phosphinyl oxide pyrrolidines and their application to asymmetric direct aldol reactions[J].Org.Biomol Chem,2008,6：3997-4003．