2,4,5-三苯基咪唑Schiff堿的合成及其抑菌活性

彭化南， 鄭大貴， 張 勇， 謝國豪， 曾賢華

(1. 上饒師范學院 a. 江西省普通高校應用有機化學重點實驗室;b. 生命科學學院,江西 上饒 334001)

咪唑類化合物具有良好的生理活性和藥物活性，在有機化學和藥物化學領域中扮演著重要角色[1,2]。芳基取代咪唑的結構存在于許多農藥、醫藥和酶抑制劑分子中，廣泛應用于除草、殺菌、抗菌、消炎和生物活性酶抑制劑中[3,4]，如含多芳基取代咪唑的P38蛋白激酶抑制劑和環氧酶-2抑制劑[5]；芳基咪唑類化合物在有機光電領域也有重要的應用前景，可作為非線性光學材料用于電子傳輸記憶[6]以及光致變色材料[7]。

Schiff 堿及其金屬配合物具有較好的生理、藥理及生物活性，在抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗癌、抗艾滋病等方面引起了人們廣泛深入地理論與應用研究[8～11]。鑒于咪唑和Schiff 堿類化合物優異的生物活性，根據疊加性原理，本文設想將芳基取代咪唑的結構引入芳香醛類Schiff 堿中，期望合成具有更好生物活性的2,4,5-三苯基咪唑Schiff堿衍生物。聯苯甲酰、對硝基苯甲醛和乙酸銨經縮合和還原反應制得2-(4-氨基苯基)-4,5-二苯基咪唑(2)； 2與芳香醛(Ⅰa～Ⅰc)縮合制得三個新型的2,4,5-三苯基咪唑Schiff 堿衍生物(3a～3c， Scheme 1)，其結構經1H NMR， IR和MS表征。測定了3a～3c對大腸桿菌，蘇云金桿菌和枯草芽孢桿菌的抑菌活性。結果表明，3a～3c對三種菌種均表現出一定抑制作用，其中3c的抑菌活性最好。

CompabcAr - ClCl- F3C-

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-5型顯微熔點儀(溫度計未校正)；Varian Mercury-300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Nicolet 6700型FT-IR紅外光譜儀(KBr壓片)；Shimadzu SIL-10A Auto Injector型液相色譜-質譜聯用儀

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2-(4-硝基苯基)-4,5-二苯基咪唑(1)的合成

在反應瓶中加入對硝基苯甲醛2.41 g(16 mmol)，聯苯甲酰3.36 g(16 mmol)，乙酸銨12.32 g(160 mmol)和乙酸80 mL，攪拌下回流反應6 h。倒入冰水中，攪拌下用氨水調節至pH 7～8；減壓抽濾，濾餅用水洗滌，干燥后用無水乙醇重結晶得黃色針狀晶體1，產率86%， m.p.244 ℃～246 ℃(239 ℃～240 ℃[12]);1H NMRδ: 13.20(s, 1H, NH), 8.40(s, 4H, PhH), 7.65～7.28(m, 10H, PhH)； IRν： 3 444， 3 419, 3 070, 1 600, 1 577, 1 513, 1 477, 1 338 cm-1; ESI-MSm/z: 342{[M+H]+, 100%}。

(2) 2的合成

在三口瓶中加入1 2.05 g(6 mmol)，氯化銨1.29 g(24 mmol)，活性鐵粉2.35 g(42 mmol)，甲醇64 mL和水16 mL，攪拌下于80 ℃(回流)反應6 h。趁熱過濾，濾液減壓除去甲醇，殘余物用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得白色粉末2，產率81%， m.p.253 ℃～255 ℃(253 ℃～256 ℃[12])；1H NMRδ： 12.26(s, 1H, NH), 7.81(d,J=8.1 Hz, 2H, PhH), 7.60～7.25(m, 10H, PhH), 6.69(d,J=8.1 Hz, 2H, PhH), 5.40(s, 2H, NH2)； IRν： 3 423, 3 387, 3 054, 3 033, 1 619, 1 506, 1 494, 1 453 cm-1; ESI-MSm/z: 312{[M+H]+, 100%}。

(3)3a～3c的合成(以3a為例)

在反應瓶中加入2 0.63 g(2 mmol)，肉桂醛(Ⅰa)0.32 g(2.4 mmol),無水乙醇15 mL和10滴乙酸,攪拌下于室溫反應3 h。減壓過濾，濾餅用冷無水乙醇洗滌，用無水乙醇重結晶得3a。

用類似的方法合成3b和3c。

3a： 黃色晶體，m.p.233 ℃～235 ℃，產率78%；1H NMRδ： 12.73(s, 1H, NH), 8.57(d,J=8.7 Hz, 1H, N=CH), 8.18(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.76(d,J=6.6 Hz, 2H, ArH), 7.65～7.21(m, 17H, ArH， HC=CH)； IRν： 3 448, 3 419, 3 058, 3 021, 1 631, 1 623, 1 558, 1 540, 1 506, 1 486, 1 457 cm-1; ESI-MSm/z(%): 425(M+, 1), 312(100)。

3b(回流反應5 h)： 黃色針狀晶體，m.p.255 ℃～258 ℃，產率75%；1H NMRδ： 12.79(s, 1H, NH), 8.97(s, 1H, N=CH), 8.25(d,J=7.5 Hz, 2H, ArH), 8.21(s, 1H, ArH), 7.85(d,J=1.8 Hz, 1H, ArH), 7.66～7.23(m, 13H, ArH)； IRν： 3 448, 3 419, 3 058, 1 631, 1 615, 1 558, 1 540, 1 506, 1 489, 1 457 cm-1； ESI-MSm/z(%): 312(100), 159(2)。

3c(回流反應6 h)： 淡黃色晶體，m.p.239 ℃～241 ℃，產率71%；1H NMRδ: 12.79(s, 1H, NH), 8.93(s, 1H, N=CH), 8.25～8.20(m, 3H, ArH), 7.97(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 7.66～7.22(m, 13H, ArH)； IRν： 3 440, 3 058, 3 029, 1 631, 1 615, 1 558, 1 506, 1 482, 1 453, 1 324 cm-1; ESI-MSm/z: 312(100%)。

1.3 抑菌活性測定

采用濾紙片法測定3a～3c對大腸桿菌，蘇云金桿菌和枯草芽孢桿菌的抗菌活性。

以DMF為溶劑，將待測樣品配成濃度為2 mg·mL-1的溶液(以DMF為對照液),放入9片直徑為5 mm的濾紙片,浸泡12 h。紙片瀝干均分三組各粘貼于預先涂有桿菌的瓊脂平板上(每板貼同一濃度下不同樣品的濾紙片各1片),在振蕩培養箱中于37 ℃培養24 h。以十字交叉法測量平板上各樣片抑菌圈直徑，取其平均值，比較抑菌效果。

2 結果與討論

2.1 合成

在2的合成中，嘗試了三種常用的還原劑體系對1的硝基進行還原，結果見表1。從表1可見，SnCl2·2H2O和Na2S2O4·2H2O為還原劑，反應時間長、產率低，而且大量還原劑的沉淀物包裹產物，導致產物的提取和純化困難；用Fe/NH4Cl還原體系具有反應時間短、還原充分、產率高、后處理簡單等優點。實驗還發現，當使用80%甲醇為溶劑，n(1) ∶n(Fe) ∶n(NH4Cl)=1 ∶7 ∶4時，2的產率最高。

在3的合成中，使用傳統的合成方法，以冰醋酸作為催化劑，2和芳香醛在乙醇中縮合得到2,4,5-三苯基咪唑Schiff堿衍生物。但實驗發現，Ⅰa在室溫下很快得到目標產物(3a)，而Ⅰb和Ⅰc在相同條件反應沒有明顯的產物生成，升高溫度至回流才能得到了預期產物3b和3c。

表1 還原劑體系對合成2的影響*Table 1 Effect of reduction system on synthesizing 2

*反應溫度80 ℃，其余反應條件同1．2(2)

2．2 抑菌活性

3a～3c的抑菌活性見表2。從表2可以看出，3a～3c對三種菌種均表現出一定抑制作用，其中3c的抑菌活性效果最好。

表2 3的抑菌活性*Table 2 Antibacterial activities of 3

*抑菌圈直徑為3次重復的平均值；濾紙片直徑5 mm

[1] Lambardino J G, Wiseman E H. Preparation and antiinflammatory activity of some nonacidic trisubstituted imidazoles[J].J Med Chem,1974,17(11):1182-1188.

[2] Laufer S A， Zimmermann W, Ruff K J. Tetrasubstituted imidazole inhibitors of cytokine release:Probing substituents in the N-1 position[J].J Med Chem,2004,47(25):6311-6325.

[3] 周建峰,陸惠鋒,顧惠丹，等. 微波輻射下一步合成 2-芳基-4,5-二苯基咪唑衍生物[J].應用化學,2005,22(8):918-919.

[4] Lee J C, Laydon J T, McDonnell P C,etal. A protein kinase involved in the regulation of inflammatory cytokine biosynthesis[J].Nature,1994,372:739-746.

[5] Shaabani A, Maleki A, Behnam M. Tandem oxidation process using ceric ammonium nitrate:Three-component synthesis of trisubstituted imidazoles under aerobic oxidation conditions[J].Synth Commun,2009,39(1):102-110.

[6] 趙雷,王世敏,常俊麗,等. 2-對乙酰氨基苯基-4,5-二對硝基苯基咪唑的合成及性能[J].應用化學,2000,17(2):212-213.

[7] 楊為華,肖國民,孔祥翔. 六芳基二咪唑類化合物的合成及光致變色性能[J].應用化學,2003,20(4):406-408.

[8] DaSilva C M, DaSilva D L, Modolo L V,etal. Schiff bases:A short review of their antimicrobial activities[J].Journal of Advanced Research,2011,2(1):1-8.

[9] Nawaz H, Akhter Z, Yameen S,etal. Synthesis and biological evaluations of some Schiff-base esters of ferrocenyl aniline and simple aniline[J].J Organomet Chem,2009,694(14):2198-2203.

[10] Hranjec M, Star?evic K, Pavelic S K,etal. Synthesis,spectroscopic characteri-zation and antiproliferative evaluation in vitro of novel Schiff bases related to benzimidazoles[J].Eur J Med Chem,2011,46(6):2274-2279.

[11] 楊國玉，王彩霞，黃立挺，等. 新型香豆素類衍生物的合成及其抗菌活性[J].合成化學,2011,19：37-340.

[12] Kimura M, Tsunenaga M, Takami S,etal. Development of functional imidazole derivatives:A potential chemiluminescent chemosensor[J].Bull Chem Soc Jpn,2005,78(5):929-931.