非穩定型亞甲胺基葉立德參與的三組分1,3-偶極環加成反應合成新型四氫吡咯衍生物

潘 華， 徐 亮

(四川大學 華西藥學院，四川 成都 610041)

醛和胺基化合物在反應條件下原位生成亞甲胺基葉立德，繼而與烯烴進行三組分1,3-偶極環加成反應是構建高度功能化四氫吡咯環結構最為簡潔有效的方法。其中，具有吸電子基取代的穩定型亞甲胺基葉立德參與的三組分1,3-偶極環加成反應的研究已有眾多文獻[1～7]報道，并取得了許多重要結果。相對而言，有關非穩定型亞甲胺基葉立德參與的三組分1,3-偶極環加成反應卻少見報道。1996年，Risch課題組[8]利用二芐胺與苯甲醛在甲苯中回流，再與多種親偶極體(烯烴或醛羰基)發生1,3-偶極環加成反應，得到了一系列多苯基取代的五元含氮衍生物；Torii等[9]將N-三甲基硅甲基芐胺(1)與醛在四氫呋喃中加熱回流生成非穩定亞甲胺基葉立德，繼而與貧電子烯烴發生三組分1,3-偶極環加成反應得到各種四氫吡咯烷衍生物。但是，上述三組分反應都需要采用回流等比較劇烈的反應條件，底物類型也比較局限，多數親偶極體都是高活性的烯烴底物，例如馬來酸或富馬酸衍生物等。

Scheme1

本文以1，多聚甲醛和各種貧電子烯烴(2a～2j)為原料，經質子酸催化劑和反應溶劑的篩選，在十分溫和反應條件下發生非穩定型亞甲胺基葉立德參與的三組分1,3-偶極環加成反應，高收率地合成了10個3,4-二取代四氫吡咯衍生物(3a～3j， Scheme 1)，其中3c,3d,3f～3h和3j為新化合物，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unity NOVA-400/54型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Waters Q-TOF-Premier型質譜儀。

柱層析用硅膠，200目～300目，青島海洋化工廠；薄層層析GF254硅膠板，煙臺江友硅膠開發有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1的合成[10]

氬氣保護，在圓底燒瓶中加入N-三甲基氯甲基硅12.3 g(100 mmol)的乙腈(100 mL)溶液，攪拌下滴加芐胺21.4 g(200 mmol)，滴畢，回流(90 ℃)反應16 h。冷卻至室溫,過濾，濾液濃縮后加水50 mL,用正己烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得淡黃色液體117.6 g，收率91%；1H NMRδ: 8.15(s, 1H), 7.72～7.38(m, 5H), 3.42(s, 2H), 0.08(s, 9H)。

(2)3a～3j的合成(以3a為例)

氬氣保護，在10 mL反應管中加入1 290 mg(1.5 mmol)，多聚甲醛45 mg(1.5 mmol)和干燥DMF 2 mL，攪拌使其溶解；加入富馬酸二甲酯(2a) 144 mg(1 mmol)和10%磷酸6 μL(0.1 mmol)，于室溫反應12 h(TLC檢測)。加入乙酸乙酯2 mL，依次用飽和NaHCO3溶液(5 mL)和飽和NaCl溶液(5 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=4 ∶1]純化得白色固體3,4-二甲酸甲酯-N-芐基四氫吡咯(3a)。

用類似的方法合成白色固體3b～3j。

3a[11]:1H NMRδ: 7.31～7.26(m, 5H), 3.70(s, 6H), 3.60(s, 2H), 3.47～3.44(m, 2H), 2.92～2.88(m, 2H), 2.80～2.77(m, 2H)。

3b[12]:1H NMRδ: 7.39～7.21(m, 10H), 3.74～3.65(m, 6H), 3.15～3.01(m, 3H), 2.91～2.88(m, 1H), 2.79～2.75(m, 1H)。

3c:1H NMRδ: 8.15(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.51(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.37～7.25(m, 5H), 3.78～3.73(m, 1H), 3.69～3.65(m, 5H), 3.21～3.17(m, 1H), 3.09～3.04(m, 1H), 2.96～2.92(m, 1H), 2.85～2.76(m, 2H);13C NMRδ： 173.8, 152.3, 146.6, 138.3, 128.5, 128.5, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 127.1, 123.8, 123.8, 61.0, 59.6, 57.1, 52.1, 51.6, 46.3; HR-MS: Calcd for C19H20N2O4340.142 3, found 340.142 2。

3d:1H NMRδ: 7.37～6.83(m, 9H), 3.78(s, 3H), 3.72～3.61(m, 6H), 3.07～2.98(m, 3H), 2.90～2.87(m, 1H), 2.73～2.69(m, 1H);13C NMRδ： 174.6, 158.2, 138.6, 136.0, 128.7, 128.7, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 127.0, 113.8, 113.8, 61.8, 59.9, 57.3, 55.2, 51.9, 51.7, 46.2; HR-MS: Calcd for C20H23NO3325.167 8, found 325.168 0。

3e[13]:1H NMRδ: 7.45～7.09(m, 9H), 3.98～3.93(m, 1H), 3.72～3.64(m, 5H), 3.15～3.08(m, 2H), 3.02～2.98(m, 1H), 2.89～2.83(m, 1H), 2.72～2.68(m, 1H), 2.35(s, 3H)。

3f:1H NMRδ: 8.32～7.23(m, 12H), 4.51～4.46(m, 1H), 3.78～3.66(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.37～3.25(m, 2H), 3.09(t,J=8.8 Hz, 1H), 3.02～2.98(m, 1H), 2.84(t,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ： 174.8, 140.2, 138.8, 133.9, 131.5, 128.8, 128.6, 128.6, 128.3, 128.3, 127.1, 127.0, 125.9, 125.6, 125.4, 124.3, 123.7, 61.4, 59.9, 57.7, 51.9, 51.0, 42.5; HR-MS: Calcd for C23H23NO2345.172 9, found 345.173 1。

3g:1H NMRδ: 7.34～7.25(m, 6H), 6.28～6.27(m, 1H), 6.08～6.07(m, 1H), 3.83～3.78(m, 1H), 3.71～3.61(m, 5H), 3.22～3.17(m, 1H), 3.05～3.00(m, 1H), 2.98～2.89(m, 2H), 2.72～2.68(m, 1H);13C NMRδ： 174.3, 155.9, 141.4, 138.4, 128.6, 128.6, 128.2, 128.2, 127.0, 110.1, 105.0, 59.7, 58.6, 56.7, 52.1, 48.1, 40.2; HR-MS: Calcd for C17H19NO3285.136 5, found 285.136 6。

3h:1H NMRδ: 7.38～7.23(m, 5H), 7.15～7.14(m, 1H), 6.92～6.89(m, 2H), 4.01～3.96(m, 1H), 3.73～3.64(m, 5H), 3.14～3.09(m, 1H), 3.07～3.00(m, 2H), 2.88(dd,J=6.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.74 (dd,J=6.4 Hz, 9.2 Hz, 1H)；13C NMRδ： 174.3, 147.3, 138.6, 128.6, 128.6, 128.2, 128.2, 127.0, 126.5, 123.9, 123.7, 61.8, 59.6, 56.7, 52.0, 51.9, 42.3; HR-MS: Calcd for C17H19NO2S 301.113 6, found 30.113 9。

3i[14]:1H NMRδ: 7.32～7.24(m, 5H), 3.68(s, 3H), 3.66～3.51(m, 2H), 2.81～2.80(m, 2H), 2.71～2.70(m, 2H), 2.32～2.29(m, 2H), 1.63～1.56(m, 1H), 0.90(d,J=6.8 Hz, 3H), 0.87(d,J=6.8 Hz, 3H)。

3j:1H NMRδ: 7.32～7.24(m, 5H), 3.68(s, 3H), 3.66～3.54(m, 2H), 2.85～2.79(m, 2H), 2.76～2.71(m, 1H), 2.63～2.57(m, 1H), 2.45～2.39(m, 1H), 2.27～2.23(m, 1H), 1.56～1.49(m, 1H), 1.41～1.34(m, 1H), 1.29～1.26(m, 6H), 0.87(t,J=6.8 Hz, 3H);13C NMRδ： 175.4, 138.8, 128.6, 128.6, 128.2, 128.2, 126.9, 60.0, 59.9, 56.7, 51.8, 49.0, 42.0, 35.2, 31.8, 27.6, 22.5, 14.0; HR-MS: Calcd for C18H27NO2289.204 2, found 289.204 4。

2 結果與討論

2．1 反應條件篩選

以相對惰性的4-甲氧基肉桂酸乙酯(2d)與1反應合成3d為模板，對反應條件進行篩選，結果見表1。從表1可以看出，各種質子酸都能不同程度地催化反應的發生;溶劑對反應的影響較為明顯。以乙腈為溶劑，磷酸作催化劑時能夠高收率(91%)地得到環加成產物3d，但反應時間較長；以DMF或HMPA為溶劑時，各種質子酸作催化劑均能有效地催化反應進行，其中磷酸催化效果最好，能夠以幾乎定量的收率得到3d，同時磷酸作催化劑也非常經濟。由此可見，合成3d的較佳溶劑為DMF,較佳催化劑為H3PO4。

表1 合成3d反應條件的篩選*Table 1 Conditions screening of synthesizing 3d

*催化劑10 mol%，溶劑2 mL，其余反應條件同1.2(2)

2.2 烯烴底物的擴展

以H3PO4(10 mol%)為催化劑，DMF為溶劑，其余反應條件同1.2(2)，拓展底物(2a～2j)的實驗結果見Scheme 1。從實驗結果可以看出，1和多聚甲醛均能與2a～2j發生三組分的1,3-偶極環加成反應，生成相應的3a～3j。無論是高活性的富馬酸二甲酯(2a)，還是富電子或貧電子取代苯基的烯烴(2b～2e)，還是稠環芳烴(2f)與芳雜環取代的烯烴(2g, 2h)均獲得了90%以上的高收率。異丙基取代的烯烴(2i)和正戊烷基取代的烯烴(2j)也可以在此條件下獲得良好收率了。說明該反應對各種取代的烯烴具有良好的底物適應性。

[1] Hamper B C, Dukesherer D R, South M S. Solid-phase synthesis of proline analogs via a three component 1,3-dipolar cycloaddition[J].Tetrahedron Lett,1996,37:3671-3674.

[2] Sebahar P R, Williams R M. The asymmetric total synthesis of (+)- and (-)-spiroo-tryprostatin B[J].J Am Chem Soc,2000,122:5666-5667.

[3] Wilson N S, Sarko C R, Roth G P. Microwave-assisted synthesis of a [3+2]cyclo-addition library [J].Tetrahedron Lett,2001,42:8939-8941.

[4] Onishi T, Sebahar P R, Williams R M. Concise,asymmetric total synthesis of spirotryprostatin A [J].Org Lett,2003,17:3135-3137.

[5] Li G Y, Chen J, Yu W Y,etal. Stereo-selective synthesis of func-tionalized pyrrolidines by ruthenium porphyrin-catalyzed decomposition of α-diazo esters and cascade azomethine ylide formation/1,3-dipolar cycloaddition reactions[J].Org Lett,2003,5:2153-2156.

[6] Garner P, Kaniskan H U. Synthesis of highly functionalized pyrrolidines via a mild one-pot,three-component 1,3-dipolar cycloaddition process[J].J Org Chem,2005,70:10868-10871

[7] Zhang W, Chen C H T. Fluorous synthesis of biaryl-substituted proline analogs by 1,3-dipolar cycloaddition and Suzuki coupling reactions [J].Tetrahedron Let,2005,46:1807-1810.

[8] Wittland C, Arend M, Risch N. Synthesis of 2, 4, 5-triphenyl-substituted oxazolidine and 2, 5-diphenyl-substituted pyrrolidine[J].Synthsis,1996:367-371.

[9] Torii S, Okumoto H, Genba A. A versatile cycloaddition for the generation of pyrroli-dine derivatives via C-N-C 1,3-dipoles[J].Chemistry Letter,1996:747-748.

[10] Albert P, William D.N-benzyl-N-methoxymethyl-N-(trimethylsilyl)methylamine as an azomethine ylide equivalent:2,6-Dioxo-1-phenyl-4-benzyl-1,4-diazabicyclo[3.3.0]octane[J].Org Synth,1993,8:231-232.

[11] Kibayashi C, Yamazaki N. Product class 1:O,N-acetals.Product subclass 1:acyclic bO,N-acetals[J].Science of Synthesis,2007,30:7-19.

[12] Yoshiyasu T, Kotaki H, Nobuyuki I. Trifluoroacetic acid-catalyzed 1,3-cycloaddition of the simplest iminium ylide leading to 3- or 3,4-substituted pyrrolidines and 2,5-dihydropyrroles[J].Chem Pharm Bull,1985,33:2762-2766.

[13] Shawn J S, Thomas S, Alessia.Preparation of 3,4-disubstituted pyrrolidines asβ-secretase inhibitors[P].WO 2 009 078 932,2009.

[14] Robert V P， Caroline P L. Amino-heterocyclic compounds as PDE9 inhibitors and their preparation,pharmaceutical compositions and use in the treatment of neurodegenerative diseases[P].WO 2 008 139 293,2008.