雙嘧達莫的合成工藝改進

張秋榮， 蔣騰飛， 王 惠， 邵坤鵬， 劉宏民

(鄭州大學 藥學院，河南 鄭州 450001)

雙嘧達莫{2,6-雙(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶(1)}是1960年德國貝林公司開發的血管擴張藥，以商品名潘生丁上市銷售。1具有改善心肌供血、抑制血小板聚集和粘附、調血脂、防止血栓形成和加速冠脈側枝循環等作用，早期用于心絞痛、冠狀動脈供血不足和預防心肌梗死等疾病的治療，目前臨床主要作為抗血栓藥物，其抗血小板聚集作用可用于心臟手術或瓣膜置換術，可減少血栓栓塞的形成。1與阿司匹林聯合使用可用于預防腦梗死、一過性腦缺血及預防血栓形成維持冠狀動脈搭橋術的暢通[1]。在近幾年的研究中，發現它還具有廣譜抗病毒、抗炎、以及抗腫瘤等多種生物活性[2,3]。

文獻報道[4～6]的合成1的路線均以乙酰乙酸乙酯(2)為起始原料，與硫脲縮合成嘧啶環后，經硝化和氧化制得硝基乳清酸(4)； 4再經還原、縮合成雙環化合物2,4,6,8-四羥基嘧啶[5,4-d]并嘧啶(6)[7,8]； 6進一步經氯代[9,10]和親核取代反應合成了1[11]。其中合成4主要有兩種方法：方法一是由2與尿素在乙醇-鹽酸中攪拌均勻，在硫酸干燥房內硬結脫水后制得β-脲基巴豆酸乙酯，然后在氫氧化鈉溶液中縮合成6-甲基尿嘧啶，再經硝化和氧化反應制備4·Na；方法二是由2與硫脲在氫氧化鈉溶液中經縮合制得6-甲基硫氧嘧啶(3)； 3經硝化和氧化反應制得4·Na。方法一操作繁瑣，反應條件要求苛刻；方法二操作簡單，反應條件溫和。

本文采用方法二合成1(Scheme 1)，但對方法二的合成工藝作了兩點改進：(1)在合成4中，減少了20%發煙硝酸和50%濃硫酸用量，同時采用一次性加入反應原料，改變了文獻[5]方法，分批投料和反復降溫與升溫的過程，通過緩慢升溫同時完成硝化和氧化兩步反應，收率90.9%(50%～55%[5])； (2)在6的氯代反應中，將五氯化磷改為三氯化磷通氯氣，并加入催化劑四丁基溴化銨(TBAB)，反應時間由6 h縮短至2 h，收率提高約18%左右。

Scheme1

改進后的合成路線反應條件溫和、操作簡單、總收率提高約10%左右，降低了生產成本，適合工業化生產。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

XT-4A型顯微數字熔點儀(溫度計未校正)；瑞典Bruker DPX-400型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；美國Q-Tof型質譜儀。所用試劑為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在反應瓶中加入硫脲1.5 g(20 mmol)的水(5 mL)溶液，攪拌下于80 ℃加入2 2.6 mL和碳酸鉀1.4 g，反應4 h。蒸出反應生成的乙醇至干，加水超聲溶解后用濃鹽酸調至pH 3，析出白色固體，過濾，濾餅用500 mL水洗滌，干燥得白色固體3 1.9 g，收率67.9%。

(2)4·Na的合成

在反應瓶中加入發煙硝酸8 mL和濃硫酸2 mL,攪拌下于0 ℃～5 ℃加入3 2.8 g(20 mmol)，反應30 min；緩慢升溫至90 ℃，反應1 h。冷卻至室溫，緩慢加入水 7 mL和30%氫氧化鈉溶液4.5 mL，析出淡黃色沉淀，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色固體4·Na 3.6 g，收率90.9%。

(3) 氨基乳清酸(5)的合成

在反應瓶中加入連二亞硫酸鈉7.0 g的水(15 mL)溶液，攪拌下迅速加入4·Na 4.0 g(20 mmol)，反應50 min。加入濃鹽酸5.9 mL，析出淡黃色固體，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得灰白色固體53.1 g，收率91.2%。

(4) 6的合成

將5 3.4 g(20 mmol)和尿素4.8 g(80 mmol)混合均勻并研細加入反應瓶中，逐漸升溫至200 ℃反應20 min；冷卻至100 ℃以下時，加入30%氫氧化鈉溶液15.8 mL，于80 ℃反應45 min。趁熱過濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色固體63.3 g，收率84.6%。

(5) 2,4,6,8-四氯嘧啶[5,4-d]并嘧啶(7)的合成

于0 ℃將三氯化磷21.0 mL傾入三氯氧磷40.1 mL中，通入氯氣直至體系內不再吸收氯氣為止。有大量白色固體出現，加入6 9.8 g(50 mmol)和TBAB 0.2 g，回流反應2 h。緩慢傾入水中，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得粗品。用氯仿萃取，濃縮萃取液得黃色固體710.9 g，收率81.4%。

(6) 2,6-二氯-4,8-二哌啶嘧啶[5,4-d]并嘧啶(8)的合成

在反應瓶中依次加入丙酮20 mL和7 5.4 g(20 mmol)，攪拌下于0 ℃～5 ℃加入哌啶8 mL的丙酮(20 mL)溶液，反應40 min。加水50 mL，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得黃色固體86.7 g，收率90.7%。

(7) 1的合成

在反應瓶中加入依次加入二乙醇胺15.8 mL和8 7.3 g(20 mmol),攪拌下逐漸升溫至150 ℃反應30 min。冷卻至50 ℃，加水30.0 mL和丙酮4.0 mL，攪拌均勻后，過濾，濾餅用少量丙酮洗滌，干燥得粗品，用乙酸乙酯重結晶得黃色固體1 7.2 g，收率71.6%， m.p.162 ℃～163 ℃；1H NMRδ： 3.96～3.98(m, 8H), 3.87～3.88(m, 8H), 3.75～3.76(m, 8H), 1.71(m, 12H)； MSm/z: Calcd for C24H41N8O4{[M+H]+} 505.325 1， found 505.324 8。

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