加蘭他敏重要中間體溴那維定的合成

杲 婷, 宋 琦, 邱銀華, 張莉莉, 史海健

(南京工業大學 化學化工學院,江蘇 南京 210009)

天然產物加蘭他敏[Galanthamine(Ⅰ)][1]是源于石蒜科的生物堿，具有抑制可逆性乙酰膽堿酯酶的作用[2～4]，近年來被開發治療阿爾茨海默氏病，效果顯著[5～7]。研究加蘭他敏的合成，對開發該類藥物意義重大。

溴那維定(5)是合成Ⅰ的重要中間體，在已報道的合成方法中，多采用分步還原胺化法，即先通過6-溴異香草酸(1)與酪胺(2)反應形成亞胺后，進行還原，再與甲酸酯進行甲酰化，氧化偶聯得到5。分步還原胺化法操作復雜繁瑣，步驟多，收率較低[8～11]。

本文設計了一條簡便合成5的路線。從1和2出發，經一鍋法進行連續的兩步還原胺化制得4； 再對4氧化偶聯合成5(Scheme 1)。一鍋法合成4的工藝未見文獻報道,且操作簡便，純度高，收率較兩步法有所提高；合成5時，改進文獻[8]方法，采用聚乙二醇作為相轉移催化劑，順利地合成5，使氧化偶聯收率從30%[12]提高至39%。

該工藝對類似化合物的合成、開發和進一步全合成Ⅰ具有一定的意義。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X4型顯微熔點儀(溫度未校正)； Bruker MD(300， 400， 500)MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Nicolet AVATAR-360型紅外光譜儀(KBr壓片或液膜法)； 雙聚焦VG-ZAB-MS型質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 4的合成

在反應瓶中加入1 2.3 g(8 mmol)， 2 1．0 g(8 mmol)和甲醇25 mL，攪拌使其溶解。于0 ℃加入硼氫化鈉0.5 g(10 mmol)，反應1 h；加入46%甲醛1．0 g，于室溫反應1 h。冷卻至0 ℃左右，緩慢加入硼氫化鈉0.2 g(5 mmol)，反應1 h(TLC跟蹤)。過濾，濾餅用甲醇洗滌，干燥得白色固體4 2.8 g，收率85%， m.p.165 ℃～167 ℃； MS(API-ES)m/z: 365.9{[M+H]+， 100%}。

(2) 5的合成

在反應瓶中依次加入40.5 g(1.4 mmol)，碳酸氫鉀1.7 g(17 mmol)，鐵氰化鉀3．0 g(9 mmol)，聚乙二醇200 25 mg及氯仿200 mL。氮氣保護下于60 ℃劇烈攪拌反應2 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用三氯甲烷(10 mL)洗滌；濾液用三氯甲烷萃取，合并有機相，用2 mol·L-1氫氧化鈉溶液(50 mL)洗滌后,用2 mol·L-1鹽酸(3×50 mL)酸化。分液，水層用2 mol·L-1氫氧化鈉溶液調至pH 9后，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得棕色油狀物50.2 g，收率39%；1H NMRδ: 6.97(s, 1H, 1-H)， 6.06～6.09(d,J=10.4 Hz, 1H, 2-H), 4.67～4.74(s, 1H, 4-H), 3.88(m, 1H, 5-H), 3.85(s, 3H, OCH3), 3.44～3.51(m, 1H, 5-H), 3.12～3.28(m, 4H, 3，5,6-H), 2.7～2.79(dd, 1H, 3-H), 2.53(s, 3H, NCH3), 2.04～2.24(m, 2H, 7-H); IRν: 2 915, 2 850, 2 785, 1 684, 1 614, 1 484, 1 432, 1 285, 1 255, 1 212, 1 056, 1 030, 840, 788 cm-1; MS(API-ES)m/z: 365.8{[M+H]+， 100%}。

2 結果與討論

2．1 4的合成

4的合成需經兩次還原胺化。先由1上的醛基與2上的伯胺進行胺化反應得到亞胺，再用硼氫化鈉還原得到仲胺3； 3再與甲醛進行反應，得到一個新的亞胺，再用硼氫化鈉還原該亞胺得到4。

考慮到兩次還原胺化有很多相似點，故采用一鍋法進行反應合成4，從而省去繁瑣的中間步驟。實驗結果表明(表1)，一鍋法使四個單元反應得以實現，具有以下優點：不浪費因中間處理而損耗的一部分中間產物，使總產率有一定的提高；節約時間，無需柱層析純化；減少溶劑，由于從甲醇中析晶，純度較高，回收的甲醇可以重復套用，節約生產的成本；簡化了操作。

表1 兩步法與一鍋法實驗結果*Table 1 The experimental results of two-step and one-pot method

*1=10 g

2．2 5的合成

由4合成5的氧化偶聯反應是全合成Ⅰ的關鍵步驟。為此，考察了反應條件(反應溫度、相轉移催化劑及溶劑)對氧化偶聯反應的影響，尋求最佳反應條件。

實驗結果表明，溫度對反應的影響較大。當反應溫度為60 ℃時，收率最高(39%)，而且純度大于85%。以氯仿為溶劑，氯仿的沸點接近反應溫度，回流時利于反應的均相進行。由于該反應為非均相反應，在反應體系中需加入相轉移催化劑。實驗結果(表2)表明，加入聚乙二醇(200)后，收率有較大的提高(39%)。

表2 相轉移催化劑對氧化偶聯反應的影響*Table 2 Effect of phase-transfer catalyst on oxidative coupling reaction

*氯仿為溶劑，反應溫度60 ℃,其余反應條件同1.2

從表2還可以看出，在聚乙二醇(200)存在下，不僅產物的收率有較大的提高，而且反應速度也加快了。以聚乙二醇類為相轉移催化劑，其催化機理是由于鏈節可以折迭成螺旋狀并自由滑動的鏈，近似于18-冠-6的結構，作用也十分相似。其中氧原子位于內側，形成7～8個氧原子處于同一平面的假環狀結構，而其余氧原子則彎伸于平面的一側，與反應試劑的K+結合，生成偽有機陽離子，從而使親核試劑[Fe(CN)6]3-裸露，使之具有較高的氧化反應活性。

綜上所述，氧化偶聯反應的最佳反應條件為： 以氯仿作為溶劑，聚乙二醇(200)作為相轉移催化劑，于60 ℃反應1.5 h，收率39%(30%[12])。

對5的IR分析發現，C=O峰出現在1 684 cm-1，這是α,β-不飽和羰基的伸縮振動特征吸收峰。可以推斷出，5中存在α,β-不飽和羰基官能團。MS譜圖出現了[M+H]+陽離子峰365.8，豐度100，與5的分子量(365)相吻合。通過4與5的氫譜對比分析，5在6.97處出現的一個氫峰為芳環上的一個氫，證明了與4相比苯環的氫數減少為1個氫；在 6.06～6.09處共出現的兩個氫，為新產生烯鍵上的兩個氫，其中6.06～6.09的峰裂分為雙峰，耦合常數為J=10.41,是雙鍵上處于順式氫的耦合常數。4.67～4.74處出現一個寬峰，橋頭碳上的一個氫，由于受氧原子的吸電子作用，位移處于較低場，而且由于受到鄰位碳上氫的自旋耦合，但由于耦合常數小，并沒有裂分，而是出現一個寬峰。其他H數目與化學位移，都能與目標分子匹配。

[1] 陳斌，孫緒舉，許明望，等. 阿爾茨海默癥治療藥物的研究進展[J].中國醫藥學雜志，2003，23(6):364-365.

[2] 劉艷霞，胡晉紅，朱全剛. 加蘭他敏作用機制與臨床應用[J].世界臨床藥物，2007，28(7):420-423.

[3] 朱奇，李振濤，紀宇. 加蘭他敏治療阿爾茨海默病作用機制的研究進展[J].天津藥學，2005，17(3):38-40.

[4] Ji X, Li C, Lu Y, etal. Post-ischemic continuous administration of galantamine attenuates cognitive deficits and hippocampal neurons loss after transient global ischemia in gerbils[J].Neuro Sci Lett，2007,416(1):92-95.

[5] Trost B M, Tang W. An efficient enantioselective synthesis of (-)-galanthamine[J].Angew Chem Int Ed,2002,41(15):2789-2797.

[6] 王聰，石心紅，屠錫德. 加蘭他敏治療阿爾茨海默癥的研究進展[J].藥學與臨床研究，2008，16(1):45-49.

[7] Manfred H, Matthias T, Jordis U. Synthesis and stereoselective dealkylation ofN-chiral quarternaryN-alkyl galanthaminium halides[J].Tetrahedron:Asymmetry,2003,(14):675-681.

[8] Barton D H R, Kirby G W. Phenol oxidation and biosynthesis.V.Synthesis of galanthamine[J].J Chem Soc,1962,(2):806-817.

[9] Kametani T, Yamaki K, Yagi H,etal. Modified total synthesis of (±)-galanthamine through phenol oxidation[J].Chem Commun,1969,(88):425-426.

[10] Szewczyk J, Lewin A H, Carroll F I. An improved synthesis of galanthamine[J].J Heterocycl Chem,1988,25:1809-1811.

[11] Szewczyk J, Wilson J W, Lewin A H,etal. Facile synthesis of (-)-galanthamine[J].J Heterocycl Chem,1995,32(1):195-199.

[12] David T P, Neil F, Andrew C D. Galanthamine derivatives and process for there preparation[P].WO 9 711 077,1997.