水解動力學拆分3-(1-萘氧基)-1,2-環氧丙烷

張國安， 夏 敏

(浙江理工大學 化學系，浙江 杭州 310018)

隨著手性化合物在醫藥和新材料等領域獨特作用的日益突顯，人們對具有優異光學純度物質的獲取越來越關注。盡管不對稱合成是直接制備手性化合物的首選方法，但存在諸如催化劑昂貴且難以制備、手性選擇性有限、反應局限性大、環境影響敏感、反應成本高等問題。通過對外消旋化合物進行拆分從而獲得手性對映體的方法仍然具有十分重要的應用價值。

對外消旋體進行拆分的方法很多，例如結晶法[1]、化學法[2]、色譜法[3]、酶法[4]、包結法[5]、動力學法[6]等等，各自適用于不同的底物與條件。對于環氧化合物的拆分，在催化劑作用下的水解動力學拆分(HKR)被證實是最為簡便有效的[7]。

在各種拆分催化劑中，Salen Co(Ⅲ)[8]和Salen Cr(Ⅲ)[9]分別是拆分2-位單取代和2-位雙取代末端環氧化合物最常用的催化劑。3-(1-萘氧基)-1,2-環氧丙烷[(R，S)-1]水解后得到的手性鄰二醇[R-(2)]以及未被水解而得以保留拆分的手性3-(1-萘氧基)-1,2-環氧丙烷都[(S)-1]是十分有用的光學活性化合物，可用于萘哌地爾[10]、普萘洛爾[11]等藥物的合成。因此，詳細研究1的HKR的反應條件不僅可為上述藥物的制備提供豐富的手性對映體來源，也為拆分產物的進一步應用研究奠定必要的前期研究基礎。

本文以1-萘酚和環氧氯丙烷為原料，合成了(R，S)-1。以Salen Co(Ⅲ)(Chart 1)為催化劑，研究了(R，S)-1的HKR(Scheme 1)。以轉化率和ee值為指標,考察了催化劑用量、底物用量、反應溫度、反應時間及溶劑等對(R，S)-1轉化率和(S)-1ee值的影響,建立了(R，S)-1的HKR的最佳條件，為拆分產物的進一步應用奠定了基礎。

(R，R)-Salen Co(Ⅲ)

Chart1

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X4型數字顯微熔點儀；Brucker Avance Ⅱ 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)；Nicolet Avatar 735型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片法或液膜法)；Autopol Ⅳ型數顯旋光儀；Waters 600E-2487型高效液相色譜儀[C18反相填充柱，流動相：V(甲醇) ∶V(水)=3 ∶1，流速：0.8 mL·min-1]。

(R，R)-Salen Co(Ⅲ)按文獻[12]方法合成；其余所用試劑均為分析純，使用前蒸餾或重結晶。

1．2 (R，S)-1的合成

1．3 (R，S)-1的HKR

2 結果與討論

2．1 定量分析方法的建立

在高效液相色譜儀上，依次對定量配置的不同濃度的水解產物(R)-2的色譜峰面積進行積分，并將相應的濃度轉換為反應的轉化率，繪制轉化率-峰面積積分關系曲線即為標準工作曲線。各反應條件中水解產物色譜峰面積積分與標準工作比對即可得到該條件下反應的轉化率。

在微量旋光儀上測定各反應條件下分離純化得到的(S)-1比旋光值，與標準品的比旋光值進行比對即可得到該條件下拆分產物的光學純度(ee%)。

2．2 HKR最佳條件的建立

(1) 反應時間

(R，S)-1 5 mmol， Salen Co(Ⅲ) 50 μmol, THF 1 mL，水45 μL，于25 ℃反應，其余反應條件同1．3，考察反應時間對HKR的影響，結果見圖1。由圖1可見，反應時間對轉化率和ee值的影響趨勢十分相似。當反應時間為12 h左右，兩條曲線均出現“拐點”；12 h之后，隨著反應時間的延長，轉化率和ee值呈小幅緩慢增加的狀態。兼顧反應效率及上述兩指標均達到較好的水平，確定反應時間為40 h。

Time/h圖1 反應時間對HKR的影響*Figure 1 Effect of reaction time on HKR*(R，S)-1 5 mmol， Salen Co(Ⅲ) 50 μmol, THF 1 mL水45 μL，于25 ℃反應，其余反應條件同1．3

(2) 反應溫度

反應時間40 h,其余反應條件同2.2(1),考察反應溫度對HKR影響，結果見圖2。由圖2可見，隨著反應溫度的升高，轉化率和ee值均呈下降趨勢，且ee值受溫度變化的影響更為顯著。25 ℃時，轉化率接近HKR的最高理論值(50%)，同時ee值也在98%以上。最佳溫度為25 ℃。

立體選擇性HKR的根本原因在于催化劑與兩種不同構型底物作用時的過渡態活化能差別很大，催化劑的手性構型決定著外消旋底物中某一種構型與之匹配生成活化能低的過渡態從而發生水解反應。當反應溫度升高，底物分子能量增加，相反構型底物分子與催化劑間形成過渡態的活化能減小，因而相反構型底物分子也發生部分水解反應，使得拆分產物的光學純度降低。此外，由于Co(Ⅲ)最穩定的配位形式是六配位而非五配位，反應中使用的五配位配合物的穩定性隨溫度升高而下降，脫除乙酰氧基配體后成為對水解反應沒有催化活性的Salen Co(Ⅱ)配合物，致使反應的轉化率降低。

Temperature/℃圖2 反應溫度對HKR的影響*Figure 2 Effect of reaction temperature on HKR*反應時間40 h,其余反應條件同圖1

(3) 水用量

于25 ℃反應40 h,其余反應條件同2.2(1),考察水用量對HKR的影響，結果見圖3。由圖3可見，水的用量對轉化率和ee值的影響大不相同。當水用量達到0.5 eq之后，轉化率進入“平臺化” 階段，水量的增加不再對轉化率產生影響；而此時卻是ee值變化的“分水嶺”，在水量不足0.5 eq時，隨著水量的增加，ee值呈快速上升趨勢，而水量超過0.5 eq后，ee值隨水量增加呈緩慢下降趨勢。最佳水用量為0.5 eq。

催化劑對底物構型的高度立體選擇性作用來自于催化劑分子的剛性結構，當用水量增加后Salen配體中的亞胺鍵容易發生水解而產生環己二胺。盡管二胺也是很好的配體，依然能與金屬中心配位產生具有催化活性的Co(Ⅲ)配合物，因此水解反應的轉化率不受影響，但這樣形成的配合物的剛性顯著降低，其對底物構型匹配的約束性減小，從而導致拆分產物的光學純度下降。

H2O2/eq圖3 水用量對HKR的影響*Figure 3 Effect of H2O amount on HKR*25 ℃反應40 h,其余反應條件同圖1

Salen Co(Ⅲ)/eq圖4 催化劑用量對HKR影響*Figure 4 Effect of catalyst amount on HKR*水0.5 eq, 25 ℃反應40 h,其余反應條件同圖1

(4) 催化劑用量

水0.5 eq,于25 ℃反應40 h,其余反應條件同2.2(1),考察催化劑用量對HKR的影響，結果見圖4。由圖4可見，催化劑用量對轉化率和ee值的影響十分一致。當催化劑用量達到0.5%之后兩者均進入“平臺化”階段。為了使兩者的變化受催化劑用量的影響較小，同時兼顧反應成本，催化劑用量選用底物用量的0.75%為宜。

(5) 溶劑種類

水0.5 eq, Salen Co(Ⅲ) 50 μmol，于25 ℃反應40 h,其余反應條件同2.2(1),考察溶劑對HKR的影響，結果見圖5。由圖5可見，當反應中使用一些常見的有機溶劑時，它們對轉化率與ee值的影響效果大體相似，使用具有良好轉化率的有機溶劑做反應介質時通常也可獲得良好光學純度的拆分產物。在篩選的溶劑中，強極性的DMF及DMSO中的HKR反應在轉化率及ee值兩方面的表現均不理想。對于碳鏈長度不同的醇類，盡管轉化率及ee值同時隨醇的碳鏈長度增加呈現先增大后減小的相似趨勢，但其原因目前尚不十分清楚。在各種反應的“良性”溶劑中，本文選擇使用THF作為HKR的反應介質。

溶劑圖5 溶劑對HKR的影響*Figure 5 Effect of solvent on HKR*水0.5 eq, Salen Co(Ⅲ) 50 μmol,于25 ℃反應40 h,其余反應條件同圖1A：THF； B：丙酮； C: 乙腈； D :1,4-二氧六環；E: DMSO； F: DMF； G: 甲醇； H: 乙醇； I: 異丙醇; J: 正丁醇； K: 異戊醇； L: 正辛醇； M: 氯仿

綜上所述，HKR的最佳反應條件為：(R，S)-1 10 mmol,w[Salen Co(Ⅲ)]=0．75%， THF 1 mL,水 0.5 eq, 于25 ℃水解40 h， (R，S)-1的轉化率為49.5%， (S)-1的ee為99.5%。

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