氨基噻唑類化合物的合成

殷慧清， 陳 晨， 陳 偉, 韓世清

(南京工業大學 生物與制藥工程學院，江蘇 南京 210009)

噻唑類化合物廣泛存在于自然界，因具有不同的生物活性，如殺蟲、殺菌、除草、植物生長調節、抗病毒等，在藥物研究和開發中占有非常重要的地位[1～3]，引起人們廣泛興趣并進行了深入地研究。自1976年日本保土谷化學工業公司和三菱油化精細化學公司成功開發保松噻殺蟲劑以來，國外的一些藥物公司相繼成功開發了數十種噻唑類殺蟲劑，如脲類除草劑苯噻隆、苯噻草胺、噻唑磷、噻唑腈等[4，5]。

由于噻唑雜環具有對人體低毒，并具有優良的生物活性等特點，因此噻唑雜環類化合物已成為綠色農藥研究的一個熱點[6]。本文以三溴氧磷與2,4-噻唑烷二酮反應制得2,4-二溴噻唑(1)；以1為母環，設計并合成了一系列氨基噻唑類化合物(3a～3j， Scheme 1),其結構經1H NMR確證。

CompabcdeR-NO-NNHN-N-NN-NCompfghijRN-NN-NN-HOH-NMe2-NH2

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點儀(溫度未經校正)；Bruker AM 300 Hz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成

在反應瓶中加入2,4-噻唑烷二酮15 g(128 mmol)和三溴氧磷80g(280 mmol)，加熱至120 ℃使其熔融，攪拌反應3 h。降溫至室溫后置冰浴中，緩慢加入冰水,產生大量白煙，待白煙產生較少時停止加水。用40%NaOH溶液調至pH 7。用CH2Cl2(3×200 mL)萃取，合并有機相，旋干溶劑得黑色油狀黏稠狀液體，用石油醚反復沖洗，旋蒸溶劑，干燥得無色針狀固體1 14 g，產率45.2%， m.p.80 ℃～84 ℃；1H NMRδ: 7.20(s, 1H)。

(2) 3的合成

在反應瓶中依次加入1 500 mg(2 mmol)，嗎啉(2a)0.5 mL(5.7 mol)， DMF 2 mL， CuCl 50 mg和Et3N 1 mL，攪拌下于130 ℃回流反應2 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，加水稀釋，用CH2Cl2(3×10 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶6]純化得黃色固體3a，收率72%。

用類似的方法合成黃色固體3b(收率75%)和3c(收率78)。

向反應瓶依次加入1 480 mg(1.9 mol)，咪唑(2d)300 mg(4.4 mol)，DMSO 5 mL， K2CO3140 mg， CuCl 50 mg及L-pro 50 mg，攪拌下于120 ℃反應6 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，加水稀釋，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后用CH2Cl2重結晶得棕黃色固體3d，收率85%。

用類似的方法合成黃色固體3e(收率35%)，3f(收率35%)和3g(收率40%)。

向反應瓶中依次加入1 500 mg(2 mmol)，乙醇胺(2h)0.4 mL(6.7 mmol)及THF 5 mL，攪拌使其溶解。冰浴冷卻下緩慢滴加Et3N 1 mL，滴畢，冰浴冷卻下反應6 h；室溫反應1 h(TLC跟蹤)。加水稀釋，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶1)純化得淡黃色固體3h，收率45%。

用類似的方法合成淡黃色固體3i(收率83%)和3j(收率30%)。

3的1H NMR數據見表1。

表1 3的1H NMR數據Table 1 1H NMR data of 3

2 結果與討論

到目前為止，以噻唑環為基本骨架，構建含C-N鍵的噻唑類小分子化合物的研究較少。本文以噻唑環為親電試劑，在噻唑環上引入含氮化合物，合成了一系列以噻唑環為母環，具有C-N鍵的小分子化合物3a～3j。

在對胺化反應的研究發現，含氮化合物的種類的不同，反應條件有較大的差異。為構建C-N鍵，本文選用最近使用較多的銅催化偶聯方法。以合成3d為模型，對胺化反應條件進行了優化。在以CuI為催化劑，K2CO3為堿，DMF為溶劑，L-脯氨酸為配體，于110 ℃反應12 h的條件下，3d收率較低(46%)；而以CuI為催化劑，K2CO3為堿，DMSO為溶劑及L-脯氨酸為配體，于120 ℃反應6 h的最佳反應條件下，3d的收率高達85%。

在對反應條件的優化中發現，CuCl催化劑以及有機堿三乙胺可大大提高反應產率，且能選擇性的只胺化2-位上的溴而不影響4-位上的溴。該方法對噻唑類化合物選擇性的胺化提供了較方便的方法。

而對脂肪胺類化合物的芳基化，反應條件可適當的溫和。如針對含氮脂環類化合物，可不需加入配體就實現1的胺化；而對含氮脂肪族化合物則可通過取代反應來實現，無需使用高溫催化的偶聯反應。

3 結論

通過對2,4-二溴噻唑選擇性的實現了2-位上的胺化，為噻唑類化合物的合成提供了新的手段和途徑。該方法原料易得，且簡便易行，后處理簡單，能在較短時間內獲得較高產率。與現有的噻唑類化合物的合成方法相比具有較大的優勢。對不同的底物分別進行了討論與研究，使針對2,4-二溴噻唑的胺化反應更具有針對性和適應性。

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[2] Hosokamit, Kuretanim, Higashik,etal. Synthesis of 2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine derivatives and their antiulcer cativities[J].Chem Pham Bull,1992,40(10):2712-2719.

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