一鍋法合成1，4-二叔丁氧羰基亞精胺

宋 琦, 張莉莉, 杲 婷, 史海健

(南京工業大學 化學化工學院,江蘇 南京 210009)

多胺類化合物在細胞生長和死亡中起著關鍵性作用，是重要的細胞生長因子[1]，對其進行研究，有利于開發抗癌藥物[2]。在具有抗癌活性的角鯊多胺結構中,亞精胺是連接甾體結構的重要氨基支鏈，對其生物活性有重要影響[3～5]。

到目前為止，合成亞精胺多采用分步方法。分步法步驟較多，操作繁瑣[6]。本文在前期工作和文獻[7～9]方法的基礎上，以丁二胺(1)和丙烯腈為原料，采用一鍋法制得N1，N4-二叔丁氧羰基-N4-(2-氰乙基)-1，4-丁二胺(3)；以甲基叔丁基醚(TBME)為溶劑，3經LiAlH4還原合成了1，4-二叔丁氧羰基亞精胺(4， Scheme 1),其結構經1H NMR和MS確證。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker MD(300～500) MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；雙聚焦VG-ZAB-MS型質譜儀。所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3的合成

在反應瓶中加入1 8.8 g(100 mmol)的MeOH(50 mL)溶液，攪拌下于室溫滴加丙烯腈5.3 g(100 mmol)的MeOH(20 mL)溶液，滴畢，反應30 min后攪拌過夜。滴加Boc2O 66.7 g(300 mmol)的CH2Cl2(20 mL)溶液，滴畢，反應6 h。濃縮，殘余物加正己烷10 mL，有大量白色固體析出，過濾,濾液減壓蒸除溶劑得淺黃色油狀液體320 g，粗品收率56%(直接用于下步反應)。

(2) 4的合成

將LiAlH45.07g(133 mmol)懸浮于200 mL TBME中，劇烈攪拌下于0 ℃滴加313 g(38 mmol)的TBME(100 mL)溶液，滴畢，于0 ℃反應1.5 h。加入1 mol·L-1NaOH溶液10 mL淬滅反應。用硅藻土過濾，濾液用TBME(10 mL)萃取，合并有機層，減壓蒸除TBME后經快速柱層析[洗脫劑：V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1)]純化得淡黃色油狀物45.84 g,產率45%；1H NMRδ: 4.64(m, 1H, NHCO), 3.22～3.07(m, 6H, CH2), 2.67(t, 2H, CH2), 1.64(q, 2H, CH2), 1.51(m, 2H, CH2), 1.45～1.39(m, 20H, CH2, CH3); MSm/z: 346.2{[M+H]+}。

2 結果與討論

2．1 3的合成

1與丙烯腈反應時，除了主產物2，還有未反應的1和副產物5(Chart 1)，混合物分離十分困難，如果采用柱層析分離，2和5會同時洗脫下來，收率很低。而在由2合成3的合成過程中，副產物則較少。為此，本文嘗試了一鍋法的操作工藝：即在生成2后，直接向反應體系中加入Boc2O，經薄層層析分析，副產物主要為6和7(Chart 1)。同時我們還發現，由于6和7均為固體，在正己烷中可析出，剩余的油狀物為較純的3，可以直接用于下步反應。因此，在一鍋法后采用析晶的方式處理反應，方便地除去了雜質，簡化了操作步驟，縮短了反應時間，產率由35%(兩步法)提高至56%。

2．2 4的合成

在4的合成中，考察了還原劑和反應溫度對還原反應的影響，結果見表1。從表1可以看出，用LiAlH4作為還原劑的還原效果要遠遠優于其它還原劑。從表1還可以看出，以TBME為溶劑時，還原產率最高。

Chart1

表1 還原劑和溶劑對還原反應的影響*Table 1 Effect of reducer and solvent on reduction

*反應條件同1．2(2)

3 結論

亞精胺的修飾與合成是制備新神經甾體化合物的有效手段。本文利用一鍋法簡便地合成3，同時在后處理的操作上進行了簡化，順利地合成了1，4-二叔丁氧羰基亞精胺。由于亞精胺的特殊的生物活性，該工藝方法對這類化合物的合成、開發和應用意義重大。

一鍋法合成3未見文獻報道，具有操作簡便，收率較高等優點。

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