幾種碳環糖的合成

程 杰, 方志杰, 顧振龍

(1. 安徽省藥物研究所,安徽 合肥 230022; 2. 南京理工大學 化工學院,江蘇 南京 210094; 3. 安徽中醫學院 藥學院,安徽 合肥 230031)

目前碳環糖化合物在治療糖尿病、癌癥及艾滋病等許多醫學難題領域都顯示出了顯著的藥用價值，是一類重要的藥物先導化合物[1,2]。Rinehart[3]最早以生物法途徑從Validamycin A霉素發酵液中制備、提取出了一系列重要的碳環庚糖，包括Valiolone, Valielone, Validone, Valiolamine, Valienamine等(Chart 1)，這些化合物一經問世，作為藥物的潛在中間體或先導化合物很快便引起了合成化學家和藥物學家的濃厚興趣[4]。其中，以提取得到的Valiolone和Valielone為起始原料或單元砌塊進行藥物的半合成，并經過篩選和生物活性測試，得到了重要的α-糖苷酶抑制劑藥物伏格列波糖[5]和阿卡波糖[6]，用以治療Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。

不可否認，在此類碳環庚糖的合成中，生物發酵法的優勢明顯，絕大多數報道[7]都是采用Validamycin A霉素發酵液中制備分離得到的，Valiolone的化學合成僅見Fukase[8], Ikegami[9]等報道。相對于化學法合成，生物法格外簡潔，高度專一性地得到此類碳環庚糖；但生物法也有其弊端：產量小、分離提取工藝復雜、成本昂貴。

Valiolone Valielone Validone Valiolamine Valienamine

1 2 3

本文報道四-O-芐基-葡萄糖酸-1,5-內酯(4)在TMSOTf(Me3SiOCF3)和TMSOMe(Me3SiOMe)的作用下，與新戊二醇反應制得螺環化合物2,3,4,6-四-O-芐基-5′,5′-二甲基螺{1,5-脫水-D-葡萄糖醇-1，2′-[1,3]二氧六環}(5);5在AlMe3作用開環并增長碳鏈制得二羥基化合物3,4,5,7-四-O-芐基-1-脫氧-2-氧-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-D-葡萄-庚-1-烯醇(6);6經DMSO/Ac2O氧化制得二酮化合物7;7在Lewis酸催化下關環得碳環庚糖2R,3S,4S,5R-5-羥基-2,3,4-三芐氧基-5-芐氧甲基環己酮[四-O-芐基-Valiolone(1),總產率40%[9,10]]; 1在POCl3/吡啶存在下脫水制得4S,5S,6R-4,5,6-三芐氧基-3-芐氧甲基環己-2-烯酮[四-O-芐基-Valielone(2), 產率95%];2經催化轉移氫化反應制得2R,3S,4S,5R-2,3,4-三芐氧基-5-芐氧甲基環己酮[四-O-芐基-Validone(3), 產率20%, Scheme 1]。1～3的結構經1H NMR,13C NMR和MS確證。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker DRX300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Thermo Finnigan HPLC-ESI-MS質譜儀。

TMSOMe按文獻[11]方法制備；10%Pc/C,上海試劑一廠;所用溶劑均按標準化無水處理;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 5的合成

N2保護，在反應瓶中依次加入4 18.6 g(34.6 mmol)的甲苯(200 mL)溶液,新戊二醇5.9 g(55.8 mmol), TMSOMe 40 mL和5 mol%TMSOTf的甲苯溶液7.7 mL，攪拌下于25 ℃反應4 h;水泵抽真空1 h(除去低沸點副產物，使平衡正向進行)，補加TMSOMe 8 mL和5 mol%TMSOTf的甲苯溶液2 mL，再反應2 h(TLC跟蹤)。用5%Et3N的CH2Cl2溶液(60 mL)終止反應,濃縮后加水100 mL，分液，水相用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮得白色固體5粗品17.5 g,產率81%。5粗品用甲醇重結晶，干燥得白色針狀晶體5, m.p.101 ℃～102 ℃(103 ℃～104 ℃[10])。

(2)6的合成

N2保護，在反應瓶中依次加入5 15.2 g(24.3 mmol)的CH2Cl2(200 mL)溶液,冰浴冷卻,攪拌下滴加1.0 mol·L-1AlMe3的正己烷溶液120 mL,于25 ℃反應12 h。緩慢滴加水終止反應(析出大量白色沉淀)，用2.0 mol·L-1鹽酸(100 mL)溶解，冷卻至室溫，用乙醚(3×80 mL)萃取，合并有機相,依次用水(2×150 mL),飽和NaHCO3溶液(2×150 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得淡黃色糖漿616.3 g，產率97%。

(3)1的合成

在反應瓶中依次加入66.2 g(9.7 mmol), DMSO 55 mL和Ac2O 40 mL,攪拌下于室溫反應24 h。濃縮后依次加入蒸餾水150 mL和乙醚60 mL,分液，水相用乙醚(3×30 mL)萃取，合并有機相,用水(3×150 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得黃色糖漿7粗品(直接投入下步反應)。

在反應瓶中依次加入THF 140 mL,7粗品的水(7 mL)溶液,CuCl24.0 g(29.9 mmol)和ZnCl24.0 g(29.4 mmol),攪拌下回流(70 ℃)反應6 h。冷卻至室溫，加入蒸餾水100 mL和乙醚100 mL,分液,水相用乙醚(3×40 mL)萃取，合并有機相,依次用水(2×150 mL)，飽和NaHCO3溶液(2×150 mL)洗滌，無水NaSO4干燥，濃縮后用混合溶劑[V(乙醚) ∶V(石油醚)=1 ∶2]重結晶得白色固體12.68 g,產率51%(以6計算);1H NMRδ: 2.44～2.49(m, 2H, 6-Hheq, OH), 2.84(d,J=14.5 Hz, 1H, 6-Hhax), 3.14 (d,J=8.6 Hz, 1H, 7-H), 3.47(m, 1H, 7-H), 3.98～4.07(m, 2H, 2,3-H), 4.14(d,J=8.2 Hz, 1H, 4-H), 4.38～4.49(m, 2H, ArCH2), 4.53～4.58(m, 2H, ArCH2), 4.75 (d,J=10.7 Hz, 1H, ArCH2), 4.93～5.01(m, 3H, ArCH2), 7.16～7.41(m, 20H, ArH);13CNMRδ: 45.55(C6), 72.76, 73.30, 74.10(C1), 75.72, 75.95, 79.94(C2), 83.08(C3), 85.57(C4), 127.63～128.45(20C in Ar), 137.37, 137.64, 137.79, 138.34, 203.96(C5)。

(4)2的合成

冰浴冷卻,在反應瓶中加入10.6 g(1.1 mmol)的吡啶(10 mL)溶液，攪拌下緩慢滴加POCl31.0 mL(10.8 mmol),滴畢，于0 ℃反應2 h;升至室溫反應12 h。加甲苯共蒸濃縮吡啶后加水50 mL和乙酸乙酯50 mL,分液，水相用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機相，依次用15%醋酸水溶液(3×80 mL),飽和NaHCO3溶液(80 mL)，水(80 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析[梯度洗脫劑:A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶8～1 ∶6]分離得無色糖漿20.57 g，產率95%;1H NMRδ: 3.90～4.12(m, 2H), 4.18(d,J=6.5 Hz, 1H), 4.30(d,J=16.0 Hz, 1H), 4.38(d,J=7.4 Hz, 1H), 4.51(m, 2H), 4.65(d,J=10.0 Hz, 1H), 4.73(d,J=2.4 Hz, 1H), 4.76(d,J=2.4 Hz, 1H), 4.92(d,J=11.0 Hz, 1H), 5.02(d,J=11.0 Hz, 1H), 5.14(d,J=11.0 Hz, 1H), 6.22(dd,J=1.7 Hz, 4.1 Hz, 1H), 7.23～7.48(m, 20H, ArH);13C NMRδ: 68.99, 73.16, 74.39, 75.60, 75.68, 79.16, 83.93, 84,89, 123.95, 127.68～138.08(24C), 159.01, 196.64; ESI-MSm/z: 575.1{[M+41]+}(溶劑乙腈的分子量41)。

(5)3的合成

在反應瓶中依次加入甲苯10 mL,20.48 g(0.9 mmol)的環己烯(30 mL)溶液和Pd/C 0.20 g,攪拌下于110 ℃反應4 d。過濾,濾液濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶10)分離得無色糖漿330.09 g，產率20%;1H NMRδ: 2.18～2.30(m, 2H), 3.79(d,J=6 Hz, 2H), 3.89(d,J=2.4 Hz, 1H), 4.25(m, 2H), 4.34(d,J=1.3 Hz, 1H), 4.11～4.44(m, 3H), 4.46～4.71(m, 5H), 7.11～7.43(m, 20H, ArH);13C NMRδ: 26.36, 67.98, 71.23, 71.34, 73.16, 80.57, 81.07, 81.44, 84.87, 88.30, 126.65-128.45(20C), 137.07, 137.21, 137.27, 137.90, 210.29; ESI-MSm/z: 537.36{[M+H]+}。

2 結果與討論

2.1 合成1的反應條件優化

經四步反應由4合成1，總產率約40%。在核心步驟Lewis酸催化關環反應(7→1)中，混合溶劑V(THF) ∶V(H2O)=20 ∶1，r=n(催化劑) ∶n(6)=3 ∶1，考察了BF3·Et2O, ZnCl2, CuCl2等催化劑在不同反應溫度、時間下對1產率的影響，結果見表1。由表1可見，在ZnCl2/CuCl2催化下,回流反應6 h，產率較好。需要說明的是，單用ZnCl2或CuCl2反應的重復性并不好，反應有時不能進行；但用兩者的混合催化，重復性保持穩定。因此由4合成1的較適宜反應條件為:69.7 mmol, 以ZnCl2/CuCl2為催化劑，r=2 ∶1,于70 ℃反應6 h,產率51%(以6計算)。

表 1 催化劑對合成1的影響*Table 1 Effect of catalyst on synthesis of 1

*r=n(催化劑) ∶n(7)=3 ∶1,其余反應條件同1.2(3);產率以6計算，即兩步分離產率

2.2 Pd/C催化轉移氫化的特點

催化轉移氫化反應屬于非均相催化氫化，其特點是在金屬催化劑存在下，用有機化合物作為供氫體以代替氣態氫作為氫源。通常所用的氫供體有不飽和脂環烴、不飽和萜類及醇類，如環己烯、環己二烯、四氫化萘、環己醇、異丙醇等，而鈀黑和鈀碳是最常用也是最有效的催化劑[12]。相對于催化氫化，轉移氫化具有設備與操作簡單、反應條件溫和、基團還原的選擇性好的優點。

利用催化轉移氫化反應，可以對烯鍵選擇性還原，在110 ℃回流4 d合成了3，但產率只有20%。畢竟糖上的烯鍵空間位阻很大，影響了烯鍵與催化劑表面含氫活性中心的作用，所以產率較低是該步反應的不足之處。用同樣的催化轉移氫化方法，甘露糖骨架結構的Valielone類似物卻沒有發生反應，可能的原因是2的C2-OBn處于直立鍵，位阻更大，使烯鍵很難與催化劑表面含氫活性中心的接觸，導致轉移氫化難以進行。

3 結論

首先經四步反應制備了四-O-芐基-Valiolone(1),產率40%。并優化了由7合成1的反應條件，發現采用ZnCl2和CuCl2共同催化，具有較高的產率和很好的重復性。其次，以1為原料，經POCl3/Py體系脫水首次用化學合成法制得四-O-芐基-Valielone(2),產率95%。最后，2通過催化轉移氫化還原烯鍵制得四-O-芐基-Validone(3),但產率僅20%。

綜上所述，本文初步探索了Valielone, Validone等碳環糖衍生物的化學法合成，為糖苷酶抑制劑類藥物的前體、先導化合物和寡糖砌塊的合成提供了實驗基礎。

[1] Ferrero M, Gotor V. Biocatalytic selective modifications of conventional nucleosides,carbocyclic nucleosides,andC-nucleosides[J].Chem Rev,2000,100(12):4319-4348.

[2] Zhou B, Li Y C. Synthesis of entecavir(BMS-200475)[J].Tetrahedron Lett,2012,53(2):502-504.

[3] Toyokuni T, Jin W Z, Rinehart K L Jr. Biosynthetic studies on validamycins:A C2+C2+C3 pathway to an aliphatic C7N unit[J].J Am Chem Soc,1987,109(11):3481-3482.

[4] Singh D, Kwon H J, Rajkarnikar A,etal. Glucoamlase gene,vldl,is linked to validamycin biosynthesis in streptomyces hygroscopicus var. limoneus,and vldADEFG confers validamycin production in streptomyces lividans,revealing the role of vlde in glucose attachment[J].Gene,2007,395(1):151-159.

[5] Floss H G, Lee S, Tornus I. Valiolone,a method of preparing it and its use to prepare acarbose and voglibose[P].US 6 150 568,2000.

[6] Dong H, Mahmud T, Tornus I,etal. Biosynthesis of validamycins:Indentification of intermediates in the biosynthesis of validamycin A by streptomyces hygroscopicus var.limoneus[J].J Am Chem Soc,2001,123(12):2733-2742.

[7] Mahmud T, Xu J, Choi Y U. Synthesis of 5-epi-[6-2H]valilone and stereospecifically monodeuterated 5-epi-valiolones:Exploring the steric course of 5-epi-valiolone dehydratase in validamycin A biosynthesis[J].J Org Chem,2001,66(15):5066-5073.

[8] Fukase H, Horii S. Synthesis of valiolamine and itsN-substituted derivatives AO-128,validoxylamine G,and validamycin G via branched-chain inosose derivatives[J].J Org Chem,1992,57(13):3651-3658.

[9] Ohtake H, Ikegami S. Facile ring transformation from gluconolactone to cyclitol derivative via suiro sugar ortho ester[J].Org Lett,2000,2(4):457-460.

[10] Ohtake H, Li X L, Shirob M,etal. A highly efficient and shortcut synthesis of cyclitol derivatives via spiro sugar ortho esters[J].Tetrahedron,2000,56(37):7109-7122.

[11] 孫哲,孫東,王惠鋼,等. 甲基取代的氯硅烷甲醇醇解合成烷氧基硅烷[J].化學研究與應用,2002,14(6):697-698.

[12] Brieger G, Nestrick T J. Catalytic transfer hydrogenation[J].Chem Rev,1974,74(5):567-580.