八臂星形共聚物8-PLGA的合成

歐陽春平, 王 瑀, 趙順新, 宋存先, 張政樸

(1. 金發科技股份有限公司 技術發展中心 塑料改性與加工國家工程實驗室,廣東 廣州 510520;2. 南開大學 高分子化學研究所 功能高分子材料教育部重點實驗室,天津 300071;3. 中國醫學科學院 北京協和醫學院 生物醫學工程研究所 天津生物醫學材料重點實驗室,天津 300192)

目前藥物緩釋控釋系統中藥物包載材料[1～5]的研究成為一個熱門課題，其中更以基于可降解聚合物制得的藥物緩釋載體為熱點。這類聚合物主要有聚乳酸(PLA),聚乙醇酸(PGA),聚乙丙交酯(PLGA), PLGA/聚乙二醇(PEG)類嵌段共聚物、聚羥基丁酸酯(PHB),聚己內酯(PCL),殼聚糖等。

聚乳酸(PLA)[6～9]作為生物可降解高分子材料，以其優異的力學性能、生物相容性和生物可降解性在生物醫學工程領域得到了廣泛的研究和應用。然而在生物醫藥領域中，聚乳酸材料為了滿足不同的應用要求，需要通過與其他的物質共聚或調整分子結構來對性能加以調控。

Scheme1

生物可降解PLGA[10～12]是目前在國際上獲準臨床應用的緩控釋藥劑的主要載體材料，具有優異的生物相容性和生物安全性，是應用廣泛、認知度和認可度最高的藥物控釋載體材料。目前制得的PLGA共聚物主要以線性為主，而相比于單一的線型高分子，支化、星型、樹枝狀等等預先設計形狀的高分子已經吸引了越來越多的研究者們的興趣，并且發現這些支化結構給聚合物帶來了許多物理、化學、生物等性能的改善[13,14]。

魏芬芬[15]、劉倩[15]等對四臂星形共聚物PLGA的合成方法進行了相關的研究。本文以D,L-丙交酯(1)和乙交酯(2)為單體，異辛酸亞錫(SnOct2)為催化劑，三季戊四醇(3)為多功能基引發劑，采用本體熔融聚合法，合成了分子量可控的八臂星形聚合物——聚乙丙交酯(8-PLGA, Scheme 1)m其結構和性能經13C NMR,凝膠滲透色譜(GPC)和差示掃描量熱儀(DSC)表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unity-plus 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內標);Waters 510型凝膠滲透色譜儀(GPC);Germany NETZSCH Co.DSC-204型差示掃描熱分析儀(DSC)。

1(m.p.126.5 ℃～127.5 ℃)自制;2(83.5 ℃～84.5 ℃),北京元生融科技有限公司;異辛酸亞錫(95%, Sigma),配成1 g·mL-1的二氯甲烷溶液;3, Sigma;其余所用試劑均為分析純，使用前精制。

1.2 8-PLGA的合成

1 6.48 g(45 mmol),21.74 g(15 mmol),r=n(1+2) ∶n(3)=120 ∶1。將1,2,3和異辛酸亞錫[n(1+2) ∶n(異辛酸亞錫)=10 000 ∶1]的二氯甲烷溶液加入到經硅烷化的封管中，抽真空，用N2置換三次以上，熔融封死管口，于150 ℃聚合8 h。用二氯甲烷溶解，加過量無水乙醚析出沉淀，于40 ℃真空干燥48 h制得白色固體8-PLGA120,收率78.5%。

用類似方法合成8-PLGA150(77.8%)和8-PLGA200(78.9%)。

2 結果與討論

2.1 8-PLGA的鏈結構

δ圖 1 8-PLGA120的13C NMR譜圖Figure 1 13C NMR spectrum of 8-PLGA120

8-PLGA120的13C NMR譜圖見圖1。由圖1可見，丙交酯單元的甲基碳原子(Ca)的吸收峰位于16.88,次甲基碳原子(Cb)的吸收峰位于69.60，乙交酯單元的亞甲基碳原子(Cc)的吸收峰位于61.35;丙交酯單元的羰基碳原子(Cd)的吸收峰位于168.98，乙交酯單元的羰基碳原子(Ce)的吸收峰位于166.12。m為溶劑峰。并且Ca, Cb, Cc三峰面積的比值約為3 ∶3 ∶1; Cd和Ce兩峰面積的比值約為3 ∶1。證明PLGA120含共聚物結構單元?(Scheme 1)。從圖1還可看到三季戊四醇的季碳原子(Cf)的吸收峰位于67.31和亞甲基碳原子(Cg)的吸收峰位于21.54。證明8-PLGA120形成了Scheme 1預期的八臂星型結構。

8-PLGA150和8-PLGA200的13C NMR譜圖與8-PLGA120類似，在此不贅述。

2.2 8-PLGA的分子質量及其分布

8-PLGA的分子質量及其分布見表1。從表1可以看出，隨著多官能團引發劑3用量的減少，分子量隨之增大，表明加入3可以實現對8-PLGA分子量的控制與調節,并且具有較好的分子量分布。

表 1 8-PLGA的分子質量及其分布Table 1 Molecular weight and distribution of 8-PLGA

2.3 8-PLGA的玻璃化轉變溫度(Tg)

聚合物的支化將使分子鏈的柔性降低，其Tg將升高。并且分子量愈大，Tg也就愈大。這是因為在分子鏈的兩端各有一個鏈端鏈段，這種鏈段的活動能力比一般的鏈段要大，其分子量愈低時，鏈端鏈段所占的比例就愈高，故而Tg也就愈低；反之分子量愈大，鏈端鏈段的比例也就隨之減少，Tg也就相應的愈高。

DSC測定8-PLGA120, 8-PLGA150和8-PLGA200的Tg分別為37.7 ℃， 40.8 ℃和41.5 ℃。8-PLGA的Tg變化規律驗證了上面兩點結論。

3 結論

采用本體熔融聚合法，以D,L-丙交酯和乙交酯為單體，SnOct2為催化劑，三季戊四醇為多功能基引發劑，合成了八臂星型聚合物8-PLGA。共聚物經13C NMR, GPC和DSC等手段表征。結果表明8-PLGA的鏈結構、分子量及其分布與設計基本符合，玻璃化轉變溫度(Tg)隨分子量的增加而升高。

分子量可控的八臂星形共聚物8-PLGA有望應用于藥物釋放體系，滿足可控載藥及體內靶向載體的要求。

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