新型脯氨酸類手性離子液體的合成

李昭昭, 張月成, 趙繼全

(河北工業大學 化工學院,天津 300130)

手性Salen Mn(Ⅲ)配合物[1,2]是催化非官能團烯烴不對稱環氧化反應的重要催化劑。人們在研究合成了大量新型均相及非均相配合物的同時，還研究了新的氧源體系[3,4]及軸向配體[5]等對反應的影響。其中離子液體的提出，更是豐富了Salen Mn(Ⅲ)體系的研究內容。研究發現，在以Salen Mn (Ⅲ)為催化劑、NaClO為氧化劑的CH2Cl2/H2O兩相體系中加入室溫離子液體既實現了催化劑的循環使用，又增強了催化劑活性[6～8]；并且推測離子液體的存在可能有利于穩定[Mn(Ⅴ)=O]+活性中間體，從而提高了催化劑的活性。為此，我們擬合成三種親水性更強的新型L-脯氨酸手性離子液體。設想其具有良好的水溶性并可以較好地溶解催化劑，更有利于催化劑結合氧源，進而提高轉化率；同時期望手性官能團的引入能提高環氧化物的選擇性。

本文報道2-氨甲基吡啶分別與N-Boc-L-脯氨酸(1a),N-Boc-L-羥脯氨酸(1b)及N-Boc-L-乙酰氧基脯氨酸(1c)反應合成了三個新的手性酰胺化合物(2a～2c);2a～2c依次經季銨化、離子交換、脫Boc保護基制得新型脯氨酸類手性離子液體(5a～5c, Scheme 1),其結構經UV-Vis,1H NMR和IR表征。

CompabcRHHO-AcO-

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

XT-4型雙目顯微熔點儀；WZZ-2S/2S型數字式自動糖度/旋光儀(c1, MeOH)；Varian Cary 300型紫外分光光度計(MeOH為溶劑)；Bruker AC-P 300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS 為內標)；Bruker Vector 22型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

L-脯氨酸和L-羥脯氨酸,天津光復科技發展有限公司；2-氨甲基吡啶，分析純，北京大田豐拓科技有限公司；二碳酸二叔丁酯(Boc2O),分析純，阿拉丁；柱層析硅膠(100目～200目)以及薄層色譜硅膠板(TLC, GF254)，青島海洋化工廠；二氯甲烷使用前經無水處理；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成[9,10]

在反應瓶中加入L-脯氨酸11.5 g(100 mmol), NaOH 4.8 g(120 mmol)和蒸餾水90 mL，攪拌下于0 ℃緩慢滴加Boc2O 26.2 g(120 mmol)的1,4-二氧六環(90 mL)溶液,滴畢,升至室溫反應至終點(TLC跟蹤)。減壓蒸除溶劑，殘留物用蒸餾水(50 mL)稀釋后用乙醚(3×10 mL)洗滌；水相降溫至0 ℃，用濃鹽酸調至pH 3，乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥,減壓除去乙酸乙酯得1a。用類似方法合成1b(用乙酸乙酯/正己烷重結晶);以1b為原料，按文獻[10]方法制得1c。

(2) 2的合成(以2b為例)[11]

N2保護,在反應瓶中依次加入1b5.0 g(22 mmol), Et3N 3.3 g(32 mmol)和CH2Cl225 mL，攪拌下于0 ℃緩慢滴加氯甲酸異丙酯3.9 g(32 mmol)的CH2Cl2(5 mL)溶液,滴畢，反應1 h;滴加2-氨甲基吡啶2.5 g(24 mmol)的CH2Cl2(5 mL)溶液,滴畢，于室溫反應12 h。依次用蒸餾水(15 mL), 5%Na2CO3溶液(15 mL)及飽和NaCl溶液(15 mL)洗滌,無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯/正己烷重結晶得2b。用類似方法合成2a與2c。

(3)3的合成(以3a為例)[12]

N2保護，在反應瓶中加入2a3.7 g(12 mmol)和碘代正丁烷(nBuI) 14 mL(120 mmol)，攪拌下于90 ℃反應36 h。冷卻至室溫，傾出未反應的碘代正丁烷，殘余物用乙醚洗滌，過濾，濾餅干燥得3a。用類似方法合成3b和3c。

3a: 黃色固體;1H NMRδ: 1.0(t,J=5.4 Hz, 3H, CH3in Bu), 1.40～1.54(m, 11H, CH3in Boc, CH2in Bu), 1.88～1.91(m,1H, 3-H), 1.95～2.08(m, 4H, 4-H, CH2in Bu), 2.20～2.22(m, 1H, 3-H), 3.39～3.47(m, 1H, 5-H), 3.74(m, 1H, 5-H), 4.32～4.35(m, 1H, 2-H), 4.76(t,J=6.0 Hz, 2H, 8-H), 5.02～5.03(m, 2H, CH2in Bu), 7.83(m, 1H, PyH), 8.31～8.45(m, 2H, PyH), 8.76(d,J=4.2 Hz, 1H, PyH)。

3b: 黃色固體;1H NMR(D2O)δ: 0.99(t,J=5.4 Hz, 3H, CH3in Bu), 1.40～1.48(m, 11H, CH3in Boc, CH2in Bu), 2.00～2.03(m, 2H, CH2in Bu), 2.12～2.14(m,1H, 3-H), 2.40(m, 1H, 3-H), 3.58～3.63(m, 2H, 5-H), 4.49～4.54(m, 2H, 8-H), 4.63～4.69(m, 2H, CH2in Bu), 4.82～4.98(m, 2H, 2,4-H), 7.97～8.02(m, 2H, PyH), 8.50～8.53(m, 1H, PyH), 8.85～8.88(m, 1H, PyH)。

3c: 棕色固體;1H NMRδ: 1.00(t,J=5.4 Hz, 3H, CH3in Bu), 1.40～1.56(m, 11H, CH3in Boc, CH2in Bu), 1.97～2.02(m, 3H, 3-H, CH2in Bu), 2.13(s, 3H, CH3in Ac), 2.64(m, 1H, 3-H), 3.24～3.47(m, 2H, 5-H), 4.58(m, 1H, 2-H), 4.78～4.82(m, 2H, 8-H), 4.86～4.98(m, 2H, CH2in Bu), 5.41(m, 1H, 4-H), 7.99(m, 1H, PyH), 8.44～8.53(m, 2H, PyH), 8.96(m, 1H, PyH)。

(4)4的合成(以4a為例)[12]

在反應瓶中加入3a5.0 g(10 mmol)的水(25 mL)溶液和KPF62.76 g(15 mmol)，攪拌下于室溫反應1.5 h。傾出蒸餾水，剩余物用CH2Cl2(15 mL)萃取,合并有機相，用飽和NaCl溶液(3×5 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析[洗脫劑:V(CH2Cl2) ∶V(MeOH)=20 ∶1]分離得4a。用類似方法合成4b(用乙酸乙酯萃取)與4c。

(5)5的合成(以5a為例)[13]

N2保護,在反應瓶中加入4a1.2 g(2.4 mmol)和CH2Cl28 mL,攪拌下于0 ℃加入三氟乙酸3 mL，反應1 h;于室溫反應3 h。減壓蒸除溶劑，殘余物在冰水浴中用NaOH的甲醇溶液調至pH 9，過濾，濾液蒸干得5a。用類似方法合成5b與5c。

2 結果與討論

酰胺化反應最常用的方法是先活化羧基，然后再與胺反應生成酰胺。以2b的合成為例，分別考察了用氯甲酸異丙酯或1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)活化羧基的反應情況，結果見表1。從表1可以看出，以氯甲酸異丙酯為羧基活化劑，反應時間短;以Et3N為縛酸劑，生成的三乙胺鹽酸鹽水洗即可除去，后處理方便。而以DCC為羧基活化劑，反應時間長，且反應中副產二環己基脲，不溶于水，無法用水洗除；雖然二環己基脲在溶劑中只是微溶,但還是增加了柱層析分離的難度。所以本實驗以氯甲酸異丙酯為羧基活化劑。

表 1 活化劑對合成2b的影響*Table 1 Effect of activator on synthesis of 2b

*反應條件同1.2(2)

在合成3時，發現以甲苯或乙腈為溶劑，反應慢，顏色也較深；而碘代正丁烷既是反應物也是溶劑，在反應過程中季銨鹽直接析出，促進反應正向進行，反應較快，副產少。

3 結論

以L-脯氨酸、L-羥脯氨酸為起始原料，依次經酰胺化反應、季銨化反應、脫Boc保護基得到三種新的脯氨酸類離子液體，其中2a～5c未見文獻報道。預期5a～5c這三種新型脯氨酸類離子液體的加入有可能提高Salen Mn(Ⅲ)配合物的催化活性。

[1] Zhang W, Jacobsen E N. Asymmet ric olefin epoxidation with sodium hypochlorite catalyzed by easily prepared chiral Mn(Ⅵ) salen complex[J].J Org Chem,1991,56:2296-2298.

[2] Katsu K I T. Chiral metallosalen complexes:St ructures and catalyst tuning for asymmet ric epoxidation and cyclopropanation[J].Adv Synth Catal,2002,344:131-147.

[3] Pietik?inen P. Asymmetric epoxidation of unfunctionalized alkenes with ammonium and phosphonium monopersulfates catalyzed by chiral Mn(Ⅲ)-salen complexes[J].Tetrahedron,2000,56(3):417-424.

[4] Pietik?inen P. Asymmetric Mn(Ⅲ)-salen catalyzed epoxidation of unfunctionalized alkenes with in situ generated peroxycarboxylic acids[J].J Mol Catal A:Chem,2001,165(1-2):73-79.

[5] Sun Y, Tang N. Enantioselective epoxidation of olefinscatalyzed by chiral dimeric and partially water-soluble monomeric salen-Mn(Ⅲ) complexes in the presence of novel co-catalysts[J].J Mol Catal A:Chem,2006,255(1-2):171-179.

[6] Song C E, Roh E J. Practical method to recycle a chiral(salen) Mn epoxidation catalyst by using an ionic liquid[J].Chem Commun,2000,(10):837-838.

[7] Smith K, Liu S F, El-Hiti G A.Use of ionic liquids as solvents for epoxidation reactions catalysed by a chiral Katsuki-type salen complex:Enhanced reactivity and recovery of catalyst[J].Catal Lett,2004,98(2-3):95-101.

[8] 陶亮,銀董紅,譚蓉,等. 離子液體中Mn(salen)催化環己烯環氧化反應[J].催化學報,2006,27(5):440-444.

[9] Fu S D, Fu X K, Zhang S P,etal. Highly diastereo- and enantioselective direct aldol reactions by 4-t-butyldimethylsiloxy-substituted organocatalysts derived fromN-prolylsulfonamides in water[J].Tetrahedron: Asymmetry,2009,20:2390-2396.

[10] Wong M K, Ho L M, Zheng Y S,etal. Asymmetric epoxidation of olefins catalyzed by chiral iminium salts generated in situ from amines and aldehydes[J].Org Lett,2001,3(16):2587-2590.

[11] Sunagawa M, Matsumura H, Inoue T,etal. A new carbapenem antibiotic,SM-7338 structure-activity relationships[J].J Antibiot,1990,43(5):519-532.

[12] Ni B K, Zhang Q Y, Allan D. Headley,design and synthesis of pyridinium chiral ionic liquids tethered to a urea functionality[J].J Org Chem,2006,71:9857-9860.

[13] Zhang Q Y, Ni B K, Allan D. Headley,asymmetric Michael addition reactions of aldehydes with nitrostyrenes catalyzed by functionalized chiral ionic liquids[J].Tetrahedron,2008,64:5091-097.