替羅非班治療急性冠狀動脈綜合征合并慢性腎衰竭54例

朱 毓 (南城縣人民醫院內二科，江西 南城 344700)

急性冠脈綜合征(ACS)主要發病機制是由于各種原因引起的血管內皮損傷，使冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂引起血小板黏附聚集、血栓形成，從而導致完全或不完全性冠脈閉塞〔1〕。故有效防止血小板黏附聚集和形成血栓至關重要。特異、高效、高選擇性的血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班通過阻止血小板聚集的最后共同通路，早期加用能更大程度減少冠脈阻塞的發生，提高心肌灌注水平，改善臨床不適癥狀，極大地改善ACS的預后。慢性腎衰竭是ACS患者死亡危險的獨立預測指標。本研究旨在觀察替羅非班治療ACS合并慢性腎衰竭患者的早期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我科2010年10月至2012年1月收治的96例ACS患者，入選標準：年齡18～80歲，心絞痛癥狀發作24 h內，伴有典型的ST-T改變或血清酶學變化，均確診伴有慢性腎衰竭，均為腎功能不全代償期(GFR＞50 ml/min)，根據是否使用替羅非班，分成觀察組和對照組。觀察組54例，男32例，女22例，年齡37～80歲，平均(58.8±9.8)歲;對照組42例，男25例，女17例，年齡40～76歲，平均(60.5±10.2)歲。排除標準：頑固性高血壓〔收縮壓＞180 mmHg和(或)舒張壓＞110 mmHg〕，1個月內曾行冠狀動脈旁路移植，6個月內曾進行血管重建術，有活動性出血或者明顯出血傾向者，用藥前48 h曾行溶栓治療，血小板計數＜100×109/L或血小板功能異常，3個月內曾有腦卒中者，具有主動脈夾層動脈瘤的病史和體征，對受試藥品中的任何成分過敏，伴發其他嚴重疾病，具有抗凝治療的禁忌證。兩組患者性別、年齡、體質指數、疾病構成及并發癥等無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均常規給予硝酸酯類、他汀類等藥物，觀察組用替羅非班，首先使用負荷劑量0.48 ml·kg－1·h－1靜脈滴注 0.5 h，之后采用 0.18 ml·kg－1·h-1劑量維持 2 ～3 d，對照組采用安慰劑按上述方法靜滴。停用替羅非班12 h后給予低分子肝素皮下注射，連續使用8 d，使活化部分凝血活酶時間控制在正常值的1.5～2.0倍。

1.3 觀察指標 療程內觀察并隨訪兩組給藥后1個月內死亡、再發心絞痛、心梗例數、有無出血事件。出血程度：顱內出血、出血導致循環不穩定，血紅蛋白下降5 g/dl，血細胞比容降低≥15%為嚴重出血;咯血、嘔血量＞100 ml/d及黑便、肉眼血尿等為中度出血;齒齦出血、皮膚淤斑、咯血及嘔血量＜100 ml/d、鏡下血尿為輕度出血。分別在給藥前、給藥后1、3、8 d檢測血小板聚集率及腎功能。

1.4 統計學分析 使用SPPS13.0軟件進行數據分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 臨床不良事件發生率 觀察組和對照組均無死亡病例，觀察組發生心梗2例，對照組7例，差異具有統計學意義(P＜0.05);觀察組發生心絞痛35例，對照組17例，兩組無顯著差異(P＜0.05)。

2.2 出血情況 兩組患者8 d內均未出現嚴重出血，觀察組中無出血者34例，輕度出血15例，中度出血5例;對照組中無出血者36例，輕度出血4例，中度出血2例，兩組出血程度差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.3 血小板聚集率 觀察組血小板聚集率在治療前、治療后第1、3、8天分別是(44.6±11.7)%、(25.7±4.3)%、(4.8±1.1)%、(8.8±2.4)%;治療后血小板聚集率與治療前比較差異有統計學意義(P＜0.05);對照組治療前、治療后第1、3、8天血小板聚集率分別為(45.7±13.1)%、(46.5±12.7)%、(45.9±12.8)%、(47.2±13.1)%，治療前后聚集率無明顯變化;治療后觀察組的血小板聚集率明顯低于對照組(P＜0.05)。

2.4 腎功能情況 觀察組治療后血肌酐、尿素氮水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后腎功能的變化(s)

表1 兩組治療前后腎功能的變化(s)

組別 n 血肌酐(μmol/L)尿素氮(mmol/L)1 d 3 d 8 d觀察組 54 79.6±25.6 75.6±27.6 76.3±24.4 4.6±0.7 5.2 1 d 3 d 8 d±0.9 4.8±0.7對照組 42 75.6±27.7 71.9±24.9 80.3±26.6 5.7±0.9 4.8±0.7 5.3±0.8

3 討論

ACS是一組心肌急性缺血的臨床綜合征的總稱，而其臨床癥狀及預后的情況與阻塞血管的位置、側支循環的建立與否，心肌壞死面積大小等有關，故盡早開通阻塞血管，恢復血供、保留心肌成為治療的重點。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑作為最強的抗血小板藥物目前研制了三大類，主要包括鼠源性單克隆抗體阿昔單抗，合成肽類依替非特，合成非肽類替羅非班。由于替羅非班特異性高、起效快，已成為國內主要用于臨床的血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑〔2〕。

本研究認為替羅非班作為特異性高的血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑顯著減少了不良惡性心血管事件的發生，考慮其原因主要包括：①主要是得益于抗血小板藥物抑制血小板聚集和血栓形成，降低了冠脈血管的阻塞，提高了冠脈復通充血，緩解心肌缺血的臨床表現〔3〕;②具有抑制動脈粥樣硬化斑塊進展的作用，主要途徑是通過抑制巨噬細胞的遷移和增殖，減輕了動脈局部的炎癥反應。相關研究顯示血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑具有減輕ACS急性期免疫反應、抑制炎癥、從而穩定斑塊，延緩ACS發展的作用;還可以通過改善血管內皮功能，減輕心肌缺血再灌注引起的炎癥反應，有效地保護和改善心功能〔4，5〕。本次試驗雖未出現嚴重出血，以齒齦出血、皮膚淤斑、鏡下血尿等輕度和中度出血事件為主，停藥后出血癥狀很快消失，出血的風險較用藥明顯增加。作為該藥物主要的副作用，有研究認為出血的發生與個人體質有關，并建議高齡、體質瘦弱的患者可酌情減量使用，避免出血事件的發生。故使用3 d后，采取了按體重調整肝素劑量的方法，減少替羅非班的攝入，可降低治療組出血的可能〔6〕。隨著靜脈替羅非班積累量的增多，血小板聚集率明顯低于對照組，但是治療前后腎功能各項指標(血肌酐、尿素氮)均在正常參考范圍內，未見明顯改變，認為ACS合并慢性腎衰竭早期應用替羅非班是有效并安全的。隨著慢性腎衰竭的加劇，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體數量顯著減少，從而影響血小板的激活和聚集。雖然替羅非班由腎臟排泄，但還沒有依賴腎功能，其機制仍不明確，認為與其能夠顯著改善腎灌注及腎血流有關，從而減少腎功能惡化的發生率〔7，8〕。

綜上所述，本實驗僅對腎功能不全代償期患者進行研究，未收集GFR嚴重下降的患者，故針對GFR嚴重下降患者的用藥安全仍需加大樣本量研究。

1 江 平，張 荷，魏樹林，等.慢性腎功能衰竭患者心血管并發癥及其危險因素臨床觀察〔J〕.臨床薈萃，2008;13(23)：945-7.

2 Kinnaird T，Anderson R，Hill J，et al.Bleeding during percutaneous intervention：tailoring the approach to minimise risk〔J〕.Heart，2009;95(1)：15-9.

3 魏述軍，葛利軍，吳 源.鹽酸替羅非班治療急性冠狀動脈綜合癥的療效和安全性觀察〔J〕.山東醫藥，2010;50(48)：38.

4 Bhattacharya R，Pani A，Dutta D，et al.Randomised controlled trial evaluating the role of tirofiban in high-risk non-ST elevation acute coronary syndromes：an East Indian perspective〔J〕.Singapore Med J，2010;51(7)：558-64.

5 張 成.替羅非班治療急性冠脈綜合征介入術后無復流的臨床研究〔J〕.實用心腦肺血管病雜志，2011;19(4)：527.

6 Marco Valgimigli，Giuseppe Biondi-Zoccai，Matteo Tebaldi，et al.Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention：a meta-analysis of randomized trials〔J〕.Eur Heart J，2010;31(1)：35-49.

7 張孝忠，張 軍，王 紅，等.國產替羅非班在急性冠脈綜合征介入治療中應用的安全性及長期療效觀察〔J〕.中國全科醫學，2010;13(2)：535.

8 馬東星，劉惠亮，姚宏英，等.急診經皮冠狀動脈介入治療術中冠狀動脈內注射鹽酸替羅非班對急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌灌注及心功能的影響〔J〕.中國全科醫學，2010;13(2)：476.