希明婷片治療絕經(jīng)后更年期綜合征的療效

牟方政 李榮亨 (三峽中心醫(yī)院中醫(yī)科，重慶 萬州 404000)

傳統(tǒng)治療更年期綜合征(MPS)的方法是性激素替代治療(HRT)，能夠有效地緩解的一些癥狀。但是臨床表明，長期使用HRT可因激素副作用增加患惡性腫瘤等疾病風險。希明婷片是從多年生植物黑升麻中提取的以三萜皂苷為主要成分的植物藥，是治療MPS的新藥。目前該藥已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療MPS。本文觀察希明婷片治療絕經(jīng)后MPS的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年5月至2009年12月就診于我科門診符合如下標準的絕經(jīng)后MPS患者150例。試驗組100例，發(fā)病年齡42～58歲，平均(51±3.4)歲，絕經(jīng)時間在在3個月～5年。對照組50例，發(fā)病年齡45～60歲，平均(52±4.5)歲，絕經(jīng)時間在3個月～5年。兩組臨床表現(xiàn)主要為潮熱出汗、情緒波動及感覺異常，雌二醇(E2)低于正常值、卵泡刺激素(FSH)高于正常值。試驗組與對照組在年齡、身高、體重、初潮和絕經(jīng)年齡、Kupperman積分等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，兩組具有可比性。

1.2 病例選擇 納入標準：婦女年齡40～60歲;自然絕經(jīng)或手術(shù)后有更年期癥狀;停經(jīng)3個月以上，并且少于5年;Kupperman評分＞15分。排除標準：近6 w內(nèi)曾經(jīng)接受過HRT的病人;近1個月內(nèi)有使用過治療MPS的藥物或者食物(大豆黃酮，抗抑郁藥，改善睡眠藥物);近1 w內(nèi)有接受心理咨詢，精神分析治療;有性激素依賴性惡性腫瘤病史的病人;近半年來宮頸細胞學圖片檢查結(jié)果在三級以上，或者其他宮頸檢查提示異常(除外炎癥);肝腎功能異常;有高血壓、糖尿病、冠心病等疾病沒有得到控制;有嚴重精神疾病，患者不能夠正確理解研究的內(nèi)容;其他不適合研究的情況。

1.3 研究方法

1.3.1 用藥方式 采用隨機、對照研究方法。試驗組口服希明婷片(山東綠葉制藥有限公司產(chǎn)，批號20090009)，100 mg/片，每次1片，每日3次。對照組口服替勃龍(商品名：紫竹愛維，北京紫竹藥業(yè)生產(chǎn)，批號20090258)，2.5 mg/片，每次1片，每日1次，0.3 mg/片。飯后溫開水送服，連續(xù)8 w，門診隨訪。

1.3.2 觀察指標 根據(jù)改良Kupperman〔1〕評分，按有無癥狀及癥狀的輕、中、重程度分別評為0(－)、1(+)、2(?)、3(?)分。總積分=各項加權(quán)分(粗分×基分)之和。主要癥狀療效指標判定，無效：癥狀無改變或加重;有效：癥狀好轉(zhuǎn)，由?～?，或?～+;顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，由?～+。E2、FSH采用放射免疫法測定。安全性評價指標包括治療前后不良反應(yīng)評估，血尿常規(guī)、肝腎功能監(jiān)測。

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用軟件為SPSS13.0，計量資料的數(shù)據(jù)采用s表示，組間比較采用t檢驗，主要療效指標分析采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 試驗組和對照組治療前后Kupperman總積分，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但治療后兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。癥狀指標療效潮熱出汗、情緒波動、失眠等兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

表1 兩組治療前后Kupperman總積分比較(s)

表1 兩組治療前后Kupperman總積分比較(s)

與本組治療前比較：1)P＜0.05

治療前 治療后試驗組 100 22.0±4.3 16.7±3.81)組別 n對照組 50 21.9±4.1 16.8±3.51)

2.2 性激素變化 兩組治療前后E2、FSH變化差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

2.3 不良反應(yīng) 對照組50例中出現(xiàn)頭痛1例，胃不適3例，試驗組100例中出現(xiàn)頭痛4例，心悸3例，胃不適2例，均無陰道出血以及乳房脹痛不良反應(yīng)出現(xiàn)，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能變化均在正常范圍內(nèi)。

表2 癥狀療效比較〔n(%)〕

表3 治療前后E2、FSH值比較(s)

表3 治療前后E2、FSH值比較(s)

組別 n E2(pg/L)治療前 治療后試驗組治療后FSH(mIU/L)治療前100 15.5±6.3 16.3±5.5 57.2±23.4 56.3±20.8對照組50 16.2±5.8 17.4±8.6 56.8±22.5 55.6±19.2

3 討論

傳統(tǒng)的治療方法是HRT，能夠有效的緩解MPS的癥狀。臨床試驗研究表明長期使用HRT可以增加罹患子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌風險，導(dǎo)致肝功能損害、靜脈栓塞、血管疾病〔2〕。人們希望找到甾體激素以外的植物和食物來源的天然產(chǎn)品，既能改善MPS的癥狀，又不增加惡性腫瘤的發(fā)生率。

希明婷片可以改善更年期患者軀體和精神癥狀，特別是對血管舒縮功能障礙引起的潮熱出汗效果顯著，精神神經(jīng)癥狀情緒波動自控能力明顯增強，但是對心血管系統(tǒng)癥狀心悸、頭痛、失眠等效果不顯著，幾乎不能減輕軀體癥狀。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛或胃部不適或心悸，且大部分副反應(yīng)發(fā)生在服藥1 w內(nèi)。國外用安慰劑對照研究認為升麻提取物也能夠有效緩解圍絕經(jīng)期癥狀，尤其是控制潮熱癥狀，并具有良好耐受性，而在軀體癥狀改善方面與安慰劑比較無顯著性差異〔3〕。國內(nèi)有人認為希明婷片治療圍絕經(jīng)期綜合征安全有效，特別是對潮熱出汗、煩躁易怒等癥狀有明顯的改善作用〔4〕。也有研究證明希明婷片治療女性圍絕經(jīng)期綜合征與倍美力有相同療效，兩組患者用藥后Kupperman評分及潮熱出汗、煩躁易怒等癥狀均較用藥前有明顯改善，但是對軀體癥狀改善不明顯，且不影響體內(nèi)雌激素 E2、FSH 的水平〔5，6〕。本次研究與上述臨床試驗基本一致。

升麻提取物希明婷片可以改善MPS患者癥狀，而又無雌激素樣副作用，其作用機制目前并不明確。有研究證實它不具有甾體類激素的結(jié)構(gòu)，不增加血雌激素的濃度，只是刺激雌激素受體的活性，使內(nèi)源性雌激素和靶器官相結(jié)合具有類似雌激素的作用〔7〕。本研究表明希明婷片對血管舒縮失衡表現(xiàn)潮熱出汗，神經(jīng)精神異常及情緒波動有明顯改善。這些癥狀正是雌激素受體β(ERβ)表達占優(yōu)勢的血管內(nèi)皮細胞和大腦皮層、海馬區(qū)域，內(nèi)分泌紊亂，功能失調(diào)導(dǎo)致。ERβ在血管平滑肌和內(nèi)皮細胞中表達，特別是心血管、肺、腸、胃腸連接處、骨組織細胞中含量較高〔8〕。ERβ在大腦皮層、海馬、室旁核、視上核等區(qū)域表達，與情緒和行為改變有關(guān)〔9〕。或許希明婷片是通過調(diào)節(jié)ERβ活性，不增加此激素水平，而達到改善圍絕經(jīng)期綜合征潮熱出汗、情緒波動癥狀。其次產(chǎn)生頭痛、心悸、胃部不適不良反應(yīng)也可能與分布在心腦血管、胃腸道ERβ受希明婷片作用有關(guān)。但最新研究結(jié)果表明，升麻并沒有類雌激素作用，但是依然具有緩解絕經(jīng)期潮熱出汗的作用〔10〕。也有研究表明升麻作用于5-羥色胺受體，這可能是緩解潮熱癥狀和改善情緒的作用機制〔11，12〕。

1 曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(下冊)〔M〕.第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：2537.

2 Rossouw JE，Anderson GL，Prenfice RL，et al.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women：principal results from the Women s Health Initiative Randomized Controlled Trial〔J〕.J Am Med Asset，2002;288(3)：321-33.

3 Osmers R，F(xiàn)riede M，Liske E.Efficacy and safety of isopropanolic black cohosh extract for climacteric symptoms〔J〕.Obstet Gynecol，2005;105：1074-83.

4 薛賽琴，姜 坤，張 瓊.希明婷片治療女性更年期綜合征364例〔J〕. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006;26(10)：891.

5 劉培淑，李 霞，劉 媛.希明婷片治療女性圍絕經(jīng)期綜合征的臨床研究〔J〕. 山東大學學報，2008;46(8)：791-4.

6 方超英，徐漪舟，張西芝，等.希明婷片治療女性圍絕經(jīng)期綜合征的臨床觀察〔J〕.中國婦幼保健，2009;24(6)：838-9.

7 Pockaj BA，LopriBe CL，Sloan JA.Pilot evaluation of black cohosh for the treatment of hot flashes in women〔J〕.Cancer Invest，2004;22(4)：645-7.

8 柯江維，段 榮.雌激素受體α與β表達的研究和檢測技術(shù)新進展及其在疾病預(yù)后判斷中的應(yīng)用〔J〕.實驗與檢驗醫(yī)學，2009;27(3)：291-4.

9 石書芳，俞超芹.植物雌激素及其作用靶點的研究進展〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合學報，2005;3(5)：408-9.

10 Boekhout AH，Beijnen JH，Schellens JHM.Symptoms and treatment in cancer therapy-induced early menopause〔J〕.Gynecol Oncol，2006;11(6)：641-54.

11 Burdette JE，Liu J，Chen SN，et al.Black cohosh acts as a mixed competitive ligand and partial agonist of the serotonin receptor〔J〕.J Agric Food Chem，2003;51：5661-5.

12 Mahady GB.Is black cohosh estrogenic〔J〕.Nutr Rev，2003;61(5)：183-92.