鹽酸吡格列酮緩釋片處方篩選及工藝研究Δ

陳吉生，陳燕忠，莊文斌，黎行山

（1.廣東藥學院附屬第一醫院，廣州5 1 0 0 8 0；2.廣東藥學院，廣州5 1 0 0 0 6；3.廣州醫學院港灣醫院，廣州 5 1 0 7 0 0）

鹽酸吡格列酮緩釋片處方篩選及工藝研究Δ

陳吉生1＊，陳燕忠2，莊文斌1，黎行山3

（1.廣東藥學院附屬第一醫院，廣州5 1 0 0 8 0；2.廣東藥學院，廣州5 1 0 0 0 6；3.廣州醫學院港灣醫院，廣州 5 1 0 7 0 0）

目的：對鹽酸吡格列酮緩釋片進行處方篩選及工藝研究。方法：通過測定不同時間吡格列酮在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的累積釋藥率，對緩釋骨架材料、填充劑、黏合劑的種類或規格、用量及工藝等進行考察，確立片芯處方及制備工藝。結果：片芯處方以羥丙基甲基纖維素（HPMC）（K1 5 M）為骨架材料，微晶纖維素為填充劑，2%HPMC（E5）的7 0%乙醇溶液為黏合劑；制備工藝采用薄膜包衣法，以歐巴代的7 0%乙醇溶液作為薄膜包衣材料；所制3批樣品1 2 h的累積釋藥率均在9 0%以上。結論：本制劑工藝簡單，符合緩釋制劑要求。

鹽酸吡格列酮；緩釋片；處方篩選；制備工藝

吡格列酮（Pioglitazone）屬于噻唑烷二酮類衍生物，是一種胰島素增敏劑，可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，臨床上主要用于2型糖尿病的治療[1]。目前批準上市的該藥的劑型有普通片、膠囊和分散片，未見有控緩釋制劑的文獻報道。若將吡格列酮制成2 4 h緩釋片，延長其在體內的釋放時間，使其平穩釋放，維持穩定的血藥濃度，可使糖尿病患者的晝夜血糖水平得到有效控制。為此，筆者采用親水凝膠骨架材料及緩釋片包衣技術制備了鹽酸吡格列酮（PH）緩釋片，并對其處方工藝進行了研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

ZRS-8型智能溶出度試驗儀（天津大學無線電廠）；高效液相色譜（HPLC）系統，包括1 5 2 5泵、2 4 8 7可變波長紫外檢測器、Breeze色譜工作站（沃特科技上海有限公司）；pHS-3 C型精密酸度計（上海雷磁儀器廠）。

1.2 試藥

PH原料藥（浙江江北藥業有限公司，批號：2 0 0 9 1 2 2 3，純度：9 8.5%）；PH標準品（中國食品藥品檢定研究院，批號：1 0 0 6 3 4-2 0 0 4 0 1，純度：1 0 0.0%）；PH緩釋片（廣東藥學院藥物研究所研制，批號：2 0 1 0 0 3 0 9、2 0 1 0 0 3 1 0、2 0 1 0 0 3 1 1，規格：每片1 5mg）；羥丙基甲基纖維素（HPMC，黏度：K4 M、K1 5 M、K1 0 0 M、E5）、歐巴代?（Opadry?）（包含成膜材料、增塑劑、色素等）均系上海卡樂康包衣技術有限公司產品；微晶纖維素（MCC，廣東番禺市橋制藥廠）；硬脂酸鎂（貴州桐梓化工廠）。

2 含量測定方法學考察

2.1 色譜條件

色譜柱：Symmetry C18（1 5 0mm×4.6mm，5.0μm）；流動相：甲醇-水＝8 0∶2 0，用新制備的氨試液將pH值調至7.0，流速：1.0 mL·min－1；紫外檢測波長：2 2 4 nm；柱溫：室溫；進樣量：2 0 μL。在此色譜條件下，PH緩釋片的輔料對主藥測定未見干擾。

2.2 線性關系試驗

制備PH系列濃度標準溶液，以PH的峰面積（A）對濃度（c）進行線性回歸，得回歸方程為：c＝2.1×1 0－5A－0.8 8 4 1（r＝0.9 9 9 5），表明PH檢測濃度線性范圍為0.0 1～0.1 mg·mL－1。

2.3 穩定性試驗

精密稱取約相當于5 mg的PH標準品，置于1 0 0 mL量瓶中，加乙醇溶解并定容，搖勻，制備成濃度為0.0 5 mg·mL－1的溶液。分別在室溫放置不同時間（0、1、2、4、6、2 4 h），各進樣3次測定，測得各時間點對應的PH峰面積，計算其RSD＝0.9 6%，表明藥物在溶液中2 4 h內基本穩定。

2.4 精密度試驗

精密稱取約相當于5 mg的PH，置于1 0 0 mL量瓶中，加乙醇溶解并定容，搖勻，制備成濃度為0.0 5 mg·mL－1的溶液。連續進樣6次測定，得其峰面積的RSD＝0.3 6%（n＝6）。

2.5 回收率試驗

取已知含量的PH緩釋片2 0片，精密稱定，研成細粉并混勻后，分別精密稱取適量（約相當于PH 4、5、6mg），各置于2 0 0 mL量瓶中，精密加入PH標準品5 mg，加溶劑溶解并定容，搖勻，作為回收率測定用溶液；分別進樣3次測定，記錄峰面積，計算平均回收率為（9 8.9±0.5 6）%（n＝5）。

3 處方篩選及工藝考察

3.1 片芯的基本組成

片芯組成包括PH、HPMC、MCC、硬脂酸鎂、乙醇溶液等。

3.2 處方篩選

通過測定不同時間PH的累積釋藥率，來判斷其緩釋效果從而選擇輔料及工藝。

參照普通片的平均片重，設計本品平均片重在0.3 3～0.3 5 g之間，根據PH的處方含量（每片1 5 mg）進行預試驗，預試驗采用HPMC 0.2 g，則填充劑約為0.1 g，據此，設計下列試驗進行處方篩選。

3.2.1 骨架材料的篩選。選擇不同黏度的HPMC（K4 M、K1 5 M、K1 0 0 M）及其不同用量為骨架材料，設計6個處方，根據《中國藥典》2 0 1 0年版“緩釋、控緩和遲釋制劑指導原則”[2]考察PH在不同處方、不同時間的累積釋藥率。釋藥方法采用小杯槳法，以脫氣的pH6.8磷酸鹽緩沖液2 0 0 mL為釋放介質，溫度為（3 7±0.5）℃，轉速為1 0 0 r·min－1，分別在1、3、8、1 2、2 4 h時取樣測定，結果見表1。

表1 不同黏度的HPMC為骨架材料時各處方的累積釋藥率比較Tab 1 Comparison of accumulative drug release rate of each formulation using HPMC with different viscosity as matrix materials

試驗結果表明，HPMC的黏度對釋放度影響明顯，以HPMC（K1 5 M）作為主要骨架材料（處方2）較宜，釋放更平穩。3.2.2 填充劑的篩選。對國產、成本低、性質穩定且不與多數藥物發生相互作用的常用填充劑即預膠化淀粉、乳糖、MCC等進行篩選，設計下列處方考察填充劑的影響，結果見表2。

從表2結果可知，添加乳糖后各時間點釋藥率更高，添加MCC后對釋放的影響更小，釋放更平穩，因此選擇MCC作為填充劑（處方1）。

表2 不同填充劑時各處方的累積釋藥率比較Tab 2 Comparison of accumulative drug release rate of each formulation using different bulking agents

3.2.3 黏合劑的篩選。本緩釋片采用濕法造粒，因此需加入黏合劑，以7 0%乙醇溶液、2%HPMC（E5）的7 0%乙醇溶液和2%聚乙烯吡咯烷酮的7 0%乙醇溶液為黏合劑，0.8%硬脂酸鎂為潤滑劑，對制得的顆粒性狀及片劑的累積釋藥率進行考察，結果見表3。

表3 不同黏合劑時各處方的累積釋藥率比較Tab 3 Comparison of accumulative drug release rate of each formulation using different adhesive materials

根據顆粒性狀及累積釋藥率結果表明，采用2%HPMC E5的7 0%乙醇溶液為黏合劑、0.8%硬脂酸鎂為潤滑劑效果較好（處方2）。

3.3 處方的確定

PH在臨床應用時起始劑量為1 5或3 0 mg，最大劑量為每天4 5 mg，由此確定PH緩釋片規格為每片1 5 mg。再根據上述處方篩選結果，確定處方為：PH 1 5g，HPMC（K1 5 M）2 0 0g，MCC 9 7 g，硬脂酸鎂3 g，2%HPMC（E5）的7 0%乙醇溶液約1 5 mL，制成10 0 0片作為片芯。采用薄膜包衣法，以歐巴代的7 0%乙醇溶液為薄膜包衣材料。

3.4 制備工藝

3.4.1 片芯制備。按處方量稱取過8 0目篩的PH、HPMC（K1 5 M）、MCC，置于高速攪拌制粒機中，攪拌5 min，在攪拌下慢慢加入黏合劑2%HPMC（E5）的7 0%乙醇溶液，制成軟材，過2 0目篩制成顆粒，于5 5～6 0℃鼓風干燥箱中烘干，過2 0目篩整粒；加入已過1 0 0目篩的硬脂酸鎂混合均勻，測定水分、含量，按含量計算片重壓片。

3.4.2 包衣工藝。將合格片芯置于糖衣鍋中，啟動糖衣鍋并預熱，噴入歐巴代溶液（歐巴代3 0 g用7 0%乙醇溶解并稀釋至1 0 0 0 mL），使鍋內溫度保持為（4 0±2）℃，至片重增加2%～5%左右，即得。

按上述處方及工藝制備樣品3批并測定累積釋藥率，結果見表4。《中國藥典》2 0 1 0年版“緩釋、控緩和遲釋制劑指導原則”限度規定標準[2]。

表4 3批樣品累積釋藥率試驗結果（%%，x ±s，n＝3）Tab 4 Results of accumulative drug release rates of 3batches of sample（s%%，x ±s，n＝3）

4 討論

親水凝膠骨架材料品種較多，一般有天然膠如海藻酸鈉等；纖維素衍生物如甲基纖維素、HPMC、羧甲基纖維素（SCMC）等；非纖維素多糖如殼多糖；乙烯聚合物和丙烯酸樹脂如聚乙烯醇等。其中HPMC為非pH依賴型材料，遇水性介質由于水合作用而形成凝膠狀，在片劑周圍形成一道稠厚的凝膠屏障，使內部藥物緩慢擴散至表面層而溶于介質中，因此HPMC在親水凝膠骨架片中最為常用。本試驗篩選結果表明，用HPMC為親水凝膠骨架材料及采用緩釋片包衣技術制備PH緩釋片是合適的。

利用PH的累積釋藥率來篩選緩釋骨架材料、填充劑、黏合劑等輔料種類或用量，結果可信，能控制制劑質量。

綜上所述，本片劑處方工藝簡單，符合緩釋制劑要求，且不需特殊設備，各種輔料均為國產，成本低，值得推廣應用。

[1] 崔 穎，尹麗芳，李性天.口服抗糖尿病藥臨床評價[J].中國藥房，2 0 1 0，2 1（4 2）：4 0 1 4.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].2 0 1 0年版.北京：中國醫藥科技出版社，2 0 1 0：附錄ⅪⅩ.

Study on the Formulation Optimization and Preparation Technology of Pioglitazone Hydrocloride Sustained-release Tablets

CHEN Ji-sheng，ZHUANG Wen-bin（The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 5 1 0 0 8 0，China）
CHEN Yan-zhong（Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 5 1 0 0 0 6，China）LI Xing-shan（Gangwan Hospital of Guangzhou Medical College，Guangzhou 5 1 0 7 0 0，China）

OBJECTIVE：To screen the formulation of Pioglitazone hydrocloride sustained-release tablets，and to optimize the preparation technology of it.METHODS：The type，amount and preparation technology of matrix material，bulking agent，and adhesive were investigated by determining accumulative rate of pioglitazone at different time in PBS to determine the formulation and preparation technology of tablet core.RESULTS：The tablet core was prepared with HPMC（K1 5 M）as matrix material，microcrystaline celulose as the bulking agent and 7 0%ethanol solution of 2%HPMC（E5）as adhesive material for Pioglitazone hydrocloride sustained-release tablets.The tablet was prepared by film coating method using 7 0%ethanol solution of Opadry as film coating material.Accumulative drug release rate of prepared 3batches of samples were all more than 9 0%in 1 2h.CONCLUSION：The preparation method is simple and the tablet is up to the requirements of sustained-release preparation.

Pioglitazone hydrochloride；Sustained-release tablets；Formulation optimization；Preparation technology

R9 4 3；R9 7 7.1+5

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）1 3-1 1 9 5-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.1 3.1 6

Δ廣東省社會發展領域科技計劃項目（2 0 0 9 9 3 0 4 0）

＊主任藥師，碩士研究生導師。研究方向：醫院藥學、臨床藥學。電話：0 2 0-8 7 6 2 2 3 0 5。E-mail：cjslym@2 1 cn.com

2 0 1 1-0 5-0 9

2 0 1 1-0 7-2 2）