慢性進行性眼外肌麻痹-線粒體腦肌病CEPO型1例報告

楊 林， 朱 丹， 孫 鵬， 陳嘉峰

線粒體腦肌病是一組由線粒體DNA或核DNA缺陷導致線粒體結構和功能障礙、ATP合成不足所致的多系統疾病。目前國內報道較少，現報道1例如下。

1 病例報告

患者，男，59歲，因“進行性雙眼上瞼下垂3年”于2006年6月19日到吉林大學白求恩第一醫院神經內科入院。患者緣于入院前3年發現右眼上瞼下垂，逐漸加重，并出現左眼上瞼下垂，此后雙眼上瞼下垂進行性加重，以右側為著，曾于眼科檢查未見異常，于門診行新斯的明試驗陰性。病程初期有復視，無頭暈、頭痛，無活動后四肢無力，無抽搐發作，無尿便障礙。既往:10年前因“闌尾炎”行“闌尾切除術”。查體:血壓130/80mmHg，神清語明，雙眼上瞼下垂，雙眼內收、外展、上視、下視均受限，雙側瞳孔等大同圓，直徑約3.0mm，直、間接對光反射靈敏，余神經系統查體未見異常。輔助檢查:血、尿常規、肝功、腎功、血離子、血脂、血沉均正常;空腹、三餐后2h血糖及糖化血紅蛋白均正常;甲功三項正常;血清肌酶無明顯異常;心電圖示SV1+RV5＞4.0mV;肌電圖未見肯定異常;肺CT示右側甲狀腺高、低混雜密度病變，胸腺未見異常;甲狀腺彩超示甲狀腺多發實質性占位性病變;入院后行左肱二頭肌局部肌組織活檢，活組織經液氮冷凍恒冷箱切片，做HE、GT、油紅O染色，光鏡示肌纖維大小基本正常，偶見圓形萎縮之肌纖維，肌膜核增加，核內移，偶見再生纖維;肌間質無異常。GT染色可見約5%的RRF。油紅O染色未見異常脂質沉積(見圖1、圖2)。病理診斷:線粒體疾病。臨床診斷:慢性進行性眼外肌麻痹(線粒體腦肌病CEPO)、甲狀腺多發實質性占位性病變，給予維生素B1、B12及CTP治療，5d后未見明顯好轉出院。

圖1 可見RRF(HE染色，×400)

圖2 可見RRF深染(GT染色，×400)

2 討論

線粒體肌病和線粒體腦肌病是一組由線粒體DNA或核DNA缺陷導致線粒體結構和功能障礙、ATP合成不足所致的多系統疾病，其共同特征為輕度活動后即感到極度疲乏無力，休息后好轉;肌肉活檢可見蓬毛樣紅細胞(RRF)。如病變以侵犯骨骼肌為主，則稱為線粒體肌病;如病變同時累及到中樞神經系統，則稱為線粒體腦肌病。

線粒體腦肌病主要包括:(1)慢性進行性眼外肌麻痹(CPEO);(2)Kearns-Sayre綜合征;(3)線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS)綜合征;(4)肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅細胞(MERRF)綜合征。CPEO是一種遺傳性疾病，特點是雙眼先后或同時發病，對稱性多條眼外肌麻痹，上瞼下垂，任何年齡均可發病，但兒童或青少年，即30歲以前起病多見，病情發展較慢，但隨著病情進展，眼外肌可逐漸纖維化，最終可導致眼球固定［1］。本文報道的患者符合該型的臨床表現。

本病的實驗室檢查:肌電圖有一定的幫助，神經源或肌源性改變均可見到;心電圖對母系遺傳線粒體肌病合并心臟病變時有重要輔助診斷意義;血清乳酸檢測是重要的篩選指標;影像學對線粒體腦肌病的臨床診斷更具有輔助診斷作用。急性期:MELAS綜合征可見單側或雙側皮層、皮層下的多發病灶，CT為低密度病灶，MRI為長T1、長T2信號，兩者均無增強效應。病變范圍并不按動脈供血區分布，多見兩側半球后部即顳、頂、枕葉皮層多發呈卒中樣異常信號，其特點是不按解剖學血管支配分布，累及皮層和皮層下白質，可見皮層的層狀異常信號，沒有占位效應。KSS綜合征可見散在的既見于灰質又見于白質的異常信號。亞急性期:可合并有灰質有局灶性出血灶。慢性期:皮層及小腦萎縮，第4腦室擴大。基地節鈣化(鐵沉積)是另一個影像學特征，在MELAS型3243突變中約占54%，為對稱性、進展性基地節鈣化，最常見于蒼白球，其次丘腦、齒狀核等。

本病的病理學特征:肌活檢是診斷本病必不可少的手段，酶學染色對診斷有重要價值。常規HE染色示肌組織病變輕微為特征，肌束內可見散在的、分布多少不等的染色暗或嗜鹽基性增強的肌纖維，可伴或不伴肌纖維萎縮，同型肌纖維群化或其他肌病性改變［2］。改良GOMORI三色染色可見肌束中存在多少不等的RRF。ATP酶染色見肌纖維分型良好，RRF幾乎均出現在Ⅰ型肌纖維中。NADH-TR或SDH染色見有RRF的Ⅰ型肌纖維肌膜下氧化酶染色加深。CCO/SDH雙重染色見藍纖維的病變部位與RRF肌纖維的分布一致，且數量明顯增加;電鏡檢查見肌膜下或肌纖維間有多量線粒體聚集，形態大小不一或巨大線粒體形成，部分線粒體內可見類結晶包涵體。本文病例見到上述改變，符合線粒體腦肌病CPEO型的診斷。另外，對眼外肌的活檢多在患者死后立即進行，超微檢查結果發現RRF，異常擴張的線粒體，偶有晶格狀包涵體和螺旋狀嵴(circular cristae)［3］。

本病的分子生物學:近年研究已證實，線粒體腦肌病的MELAS、KSS、MERRF 均有 mtDNA 突變。Garta 等［4］報道在5.0kb存在大片斷缺失，缺失位點在9570和14619bp。1/3 KSS綜合征大小為4977bp的同一區域的mtDNA突變，斷裂點在468～13460，多數KSS綜合征還存在mtDNA 8993位點突變。mtDNA缺失突變為KSS綜合征和CPEO的主要病因，其次為點突變。MELAS型線粒體腦肌病與mtDNA第3243位點突變有關。CPEO型多為散發，有常染色體顯性遺傳(adPEO)和隱性遺傳(arPEO)，國人CPEO的mtDNA檢測證實在10909位置上有移點突變(T→G)。本文病例有待做mtDNA的研究。

本病的鑒別診斷:進行性眼外肌麻痹的原因很多，從部位分析包括眼肌病、神經肌肉接頭疾病、核性和核上性眼肌麻痹。Serratrice等在分析49例眼外肌麻痹的原因時發現:一類是眼咽肌型肌營養不良11例;一類是線粒體肌病38例，后者有單純眼肌麻痹(CPEO)14例，慢性進行性眼外肌麻痹疊加綜合征(CPEO-plus)10例，其他為腦肌病。眼咽肌型肌營養不良有家族史，為常染色體顯性遺傳，發病晚，咽喉肌癥狀突出伴眼外肌麻痹，肌活檢為非特異性肌纖維周邊空泡改變，無RRF。CPEO-plus或 Kearns-Sayre syndrome(KSS)的臨床特點為:多在20歲以前發病，除眼外肌麻痹以外，伴有視網膜色素變性、心臟傳導阻滯、小腦癥狀、腦脊液蛋白增高;還可有身材矮小、神經性耳聾、糖尿病等。腦CT:雙側大腦、小腦有低密度病灶;頭部MRI:雙側小腦、半球、中腦等可有長T1、長T2信號，這些與病理中的海綿狀變性有關。若繼發甲狀旁腺功能低下的低鈣時，CT可有雙側基地節鈣化，類似于Fahr病。骨骼肌活檢光鏡有RRF等改變，電鏡有線粒體損害改變。基因檢測有mtDNA的缺失。預后較差，一般20～40歲死亡。本文病例患者空腹血糖、三餐后2h血糖及糖化血紅蛋白均正常，故可排除糖尿病引起的眼外肌麻痹;患者眼外肌麻痹無晨輕暮重的表現，新斯的明試驗陰性，胸腺CT未見異常，故可排除重癥肌無力;該患雖然甲狀腺彩超示甲狀腺多發實質性占位性病變，但無突眼，甲功3項均正常，故可排除甲亢眼肌病;患者無吞咽困難、構音困難等咽喉肌無力的表現，肌活檢可見RRF，故可排除眼咽肌型肌營養不良;患者眼科檢查眼底未見異常，無心臟傳導阻滯、無共濟失調等小腦病變，故亦可排除CPEO-plus和Kearns-Sayre syndrome(KSS)。

治療:本病最根本的治療是基因治療或是補充所缺少的載體，一般常規治療是應用大劑量的維生素 B1、B2、B6、CoQ10、能量合劑ATP、CoA等靜脈點滴，據統計70%以上的病癥可獲得改善，早期診斷和早期治療非常重要。另外也有報道，線粒體肌病對抗膽堿藥也比較敏感［5］。

［1］Wallace DC.Mitochondrial senescence:a paradigm for aging and degenerative disease［J］.Science，1992，256:628-632.

［2］Jinnai K，Yiroyuki Y，Kanda F，et al.A case of mitochondrial myopathy，encephalopathy and lactic acidosis due to cytochrome c oxidase deficiency with neurogenic muscular changes［J］.Eur Neurol，1990，30:56-60.

［3］Rummelt V，Folberg R，Ionasescu V，et al.Ocular pathology of MELAS syndrome with mitochondrial DNA nucleotide 3243 point mutation［J］.Ophthalmology，1993，100:1751-1766.

［4］Carta A，D’Adda T，Carrara F，et al.Ultrastructural analysis of extraocular muscle in chronic progressive external ophthalmoplegia［J］.Arch Ophthalmol，2000，118:1441-1445.

［5］L’Heveder LG，Penission-Besnier I，Klein J，et al.Mitochondrial ocular myopathy sensitive to anticholinesterase agents［J］.Press Med，1993，22(3):130.