血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)顱腦術(shù)后預(yù)防使用抗癲癇藥物的意義（附156例丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果報(bào)告）

王宏盛 季宏建* 陳正樓 胥 敏

（江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院，江蘇 鹽城 224001）

神經(jīng)外科各種手術(shù)后如顱腦外傷、高血壓腦出血術(shù)后、動(dòng)脈瘤術(shù)后、膠質(zhì)瘤術(shù)后、腦膜瘤術(shù)后等易出現(xiàn)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者的預(yù)后影響較大，因此預(yù)防性抗癲癇治療很重要，目前預(yù)防癲癇發(fā)作的藥物有苯妥英鈉、地西泮和丙戊酸鈉等，然而苯妥英鈉的代謝為非線性藥代動(dòng)力學(xué)，不良反應(yīng)大，口服劑量不易控制；地西泮存在呼吸抑制和鎮(zhèn)靜等作用，一般不作為術(shù)后預(yù)防用藥；丙戊酸鈉（Valproic Acid Natricum，VPA）具有對(duì)患者術(shù)后影響小同時(shí)對(duì)治療各型癲癇如對(duì)各型小發(fā)作、肌陣攣性癲癇、局限性發(fā)作、大發(fā)作和混合型癲癇均有效[1]，常作為神經(jīng)外科各種手術(shù)后如顱腦外傷、高血壓腦出血術(shù)后、動(dòng)脈瘤術(shù)后、膠質(zhì)瘤術(shù)后、腦膜瘤術(shù)后等預(yù)防癲癇發(fā)作的首選藥物[2]，然而丙戊酸鈉常規(guī)預(yù)防癲癇治療后，由于患者個(gè)體差異大、患者依從性差、醫(yī)師用藥謹(jǐn)慎等原因，患者的癲癇常常較難控制，而血藥濃度與療效、毒性反應(yīng)關(guān)系密切，故血藥濃度的監(jiān)測(cè)反饋性調(diào)整丙戊酸鈉使用劑量，已成為保證其臨床使用安全有效的主要途徑[3]。本文對(duì)我院神經(jīng)外科2006年6月至2010年3月顱腦手術(shù)后常規(guī)使用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇的156例患者進(jìn)行了血藥濃度監(jiān)測(cè)，并對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)果結(jié)合療效進(jìn)行了分析，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2006年6月至2010年3月期間在我院神經(jīng)外科住院的156例患者，診斷顱腦外傷（65例）、高血壓腦出血（38例）、動(dòng)脈瘤（23例）、膠質(zhì)瘤（18）、腦膜瘤（12例），使用丙戊酸鈉常規(guī)預(yù)防癲癇發(fā)作并監(jiān)測(cè)了血藥濃度，其中男性94例，女性62例，年齡最小的患者5歲，最大的患者82歲，平均年齡(38.5±21.2)歲；其中單用丙戊酸鈉為132例，與丙戊酸鈉等合用為24例。

1.2 給藥劑量及采血時(shí)間

給藥方式多采用口服“丙戊酸鈉片0.2g bid”,“丙戊酸鈉片0.2g tid”，“丙戊酸鈉緩釋片0.5g bid”或“丙戊酸鈉緩釋片0.5g tid”；術(shù)后昏迷患者采用鼻飼給予等給藥方式，連續(xù)給藥1周后，即丙戊酸鈉的血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，于次日清晨給藥前采血測(cè)定丙戊酸鈉的血藥濃度，采血量3mL；同時(shí)詳細(xì)記錄患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)作控制情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 儀器與試劑

高效液相色譜儀包括（四元輸液泵、二極管檢測(cè)器、恒溫柱溫箱及Empower工作站）， (American waters company)；TGL-16C高速臺(tái)式離心機(jī)(上海醫(yī)用分析儀器廠)；ODSC18色譜柱（250mm×4.6mm，5μm）和丙戊酸鈉標(biāo)準(zhǔn)品（純度：99.0%）。

1.4 樣品前處理、色譜條件及檢測(cè)方法

樣品前處理：取離心血清250μL，加硫酸(1mol/L)250μL渦旋后加內(nèi)標(biāo)環(huán)乙烷羧酸（40mg/l）1mL，振蕩1min，6000r離心15min，取上清液600μL，45℃水浴吹干，加濃度為0.2%三乙胺100μL，2-溴-對(duì)硝基苯乙酮50μL，振蕩混勻后45℃水浴15min，氮?dú)饬鞔蹈桑?00μL流動(dòng)相復(fù)溶，使用前經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，進(jìn)樣量10μL；色譜條件：甲醇-水(80∶20)為流動(dòng)相；流速：1.0mL/min；柱溫25℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：265nm。測(cè)定血藥濃度采用樣品衍生化后高效液相色譜分離二極管檢測(cè)，通過(guò)內(nèi)標(biāo)法計(jì)算濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件運(yùn)算，所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法有統(tǒng)計(jì)描述、方差分析、χ2檢驗(yàn)及兩兩比較的q檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有顯著性意義。

2 結(jié) 果

2.1 丙戊酸鈉的血藥濃度與療效關(guān)系

2.1.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

有效：不發(fā)作或者發(fā)作頻度減少50%以上；無(wú)效：發(fā)作頻度減少50%以下。

2.1.2 丙戊酸鈉的血藥濃度與療效關(guān)系

156例患者中血藥濃度范圍在50～100μg/mL之間患者有122例；132例（84.6%）的患者療效評(píng)價(jià)有效；血藥濃度范圍＜50μg/mL患者有26例，18例（69.2%）的患者療效評(píng)價(jià)有效；血藥濃度＞100μg/mL例數(shù)較少，只有8例，5例（84.6%）的患者療效評(píng)價(jià)有效；結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 156例患者丙戊酸鈉血藥濃度與療效的結(jié)果

2.2 丙戊酸鈉的血藥濃度與年齡、性別關(guān)系

表2顯示，丙戊酸鈉血藥濃度在各年齡組間的結(jié)果差異較大，對(duì)于不同年齡段的患者，老年和兒童血藥濃度值較成人高；血藥濃度值的個(gè)體差異隨著年齡段的增加變化較大；對(duì)同一年齡組不同性別的患者，方差分析顯示女性的血藥濃度與男性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 各年齡段不同性別丙戊酸鈉血藥濃度比較( 土S)

2.3 聯(lián)合用藥與丙戊酸鈉血藥濃度的關(guān)系

表3顯示合并用藥24例，其中合用苯巴比妥12例、卡馬西平7例、苯妥英鈉5例，低于有效濃度分別為16.7%、16.7%、60.0%，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 聯(lián)合用藥對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度的影響

3 討 論

3.1 血藥濃度與療效分析

丙戊酸鈉的治療濃度在50～100μg/mL抗癲癇效果較為理想，當(dāng)血藥濃度＞100 μg/mL時(shí)，部分患者出現(xiàn)眩暈、疲倦、意識(shí)障礙、共濟(jì)失調(diào)等中毒癥狀[4-5]。根據(jù)收集的資料顯示，最低血藥濃度值11.4μg/mL，最高115.2μg/mL，從156例丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析顯示，大部分患者的丙戊酸鈉血藥濃度處于有效血藥濃度范圍內(nèi)，療效評(píng)價(jià)有效，顯示丙戊酸鈉的給藥方案基本合理；血藥濃度范圍＜50μg/mL患者有26例，18例（69.2%）的患者療效評(píng)價(jià)有效，與文獻(xiàn)[6]報(bào)道相比高，分析原因可能是聯(lián)合用藥和兒童的丙戊酸鈉血藥濃度即使低于有效濃度癥狀也能得到控制，具體原因需要進(jìn)一步分析，血藥濃度范圍50～100μg/mL患者有122例，109例（89.3%）的患者癥狀得到有效控制，經(jīng)統(tǒng)計(jì)96例使用緩釋片，說(shuō)明緩釋片易于被患者接受，療效好，13例（10.7%）的患者癥狀未能得到有效控制，其中8例口服丙戊酸鈉緩釋片，3例兒童瓣開(kāi)使用及5例磨碎鼻飼給藥療效不佳，可能是緩釋片在使用時(shí)破壞了劑型結(jié)構(gòu)不能發(fā)揮其緩釋作用，提示臨床醫(yī)師使用該藥緩釋片時(shí)注意該劑型的給藥方法；少數(shù)患者血藥濃度超過(guò)了中毒范圍，也未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)分析原因可能與樣本量少和該藥的安全性較高有關(guān)。

3.2 血藥濃度與年齡、性別分析

表2顯示對(duì)于不同年齡段的患者，兒童和老年人血藥濃度值比成年人高，血藥濃度值的個(gè)體變異較大，分析原因可能是兒童和老年人肝腎功能低下，老年人器官功能衰退，丙戊酸鈉代謝緩慢，藥物清除率下降，可能是丙戊酸鈉血藥濃度較一般成人高的原因，所以，對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)丙戊酸鈉的使用劑量應(yīng)該比一般成人的劑量小。

監(jiān)測(cè)的結(jié)果分析顯示，丙戊酸鈉的平均血藥濃度男性與女性沒(méi)有差別與文獻(xiàn)報(bào)道[7-8]不一致，分析原因可能是該研究樣本量偏少或受聯(lián)合用藥藥物間相互作用的影響掩蓋了服用相同劑量的丙戊酸鈉后，其在女性血液中的濃度低于男性主要因?yàn)楸焖徕c主要經(jīng)CYP3A4代謝，女性肝臟中CYP3A4的含量比男性高出現(xiàn)的現(xiàn)象；兒童間的差別性較成人大分析可能兒童服藥的依從性較差和病例數(shù)少有關(guān)；另我院收集丙戊酸鈉的不良反應(yīng)顯示在＜15歲年齡組和≥55歲年齡組中其肝功能受損不良反應(yīng)較多，可能與丙戊酸鈉長(zhǎng)期使用在體內(nèi)蓄積有關(guān)，建議臨床長(zhǎng)期使用本品時(shí)注意對(duì)＜15歲年齡組和≥55歲年齡組患者定期肝功能監(jiān)測(cè)[5]。

3.3 聯(lián)合用藥對(duì)丙戊酸鈉的血藥濃度影響

臨床上顱腦外傷、高血壓腦出血術(shù)后、動(dòng)脈瘤術(shù)后預(yù)防癲癇發(fā)作等多主張單一用藥[3]，但是對(duì)于難以控制癥狀者，不得不采取聯(lián)合用藥。由表3可見(jiàn)，本次統(tǒng)計(jì)156例患者中分別與苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉合用患者共24例，低于有效濃度患者共為6例（25.0%），其主要原因是苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥加速了丙戊酸鈉的代謝，降低了丙戊酸鈉的血藥濃度[9]，提示丙戊酸鈉與此類(lèi)藥物合用時(shí)應(yīng)考慮藥物相互作用對(duì)血藥濃度的影響。

通過(guò)以上研究我們認(rèn)為除了術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后不僅樹(shù)立預(yù)防癲癇的觀念；同時(shí)術(shù)后應(yīng)盡早使用丙戊酸鈉，并盡早開(kāi)展血藥濃度監(jiān)測(cè)不能僅憑經(jīng)驗(yàn)用藥，應(yīng)該根據(jù)患者的基本情況通過(guò)測(cè)定丙戊酸鈉的血藥濃度，實(shí)行個(gè)體化治療，用藥后應(yīng)積極對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的反饋結(jié)合患者臨床癥狀和相關(guān)檢查如腦電圖等，給患者制定出更合理的給藥方案。

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