己酮可可堿對創傷失血性休克大鼠器官血流量及存活率的影響

鄧志龍，張曉星，李邦春

（重慶市急救醫療中心骨科 400014）

創傷后早期死亡主要是由于出血引起的低容量性休克，后期死亡則與出血導致過度的全身炎癥反應綜合征、感染、器官功能不全和衰竭等因素相關[1－4]。現行創傷失血性休克的標準治療之一是靜脈輸注大量的晶體液，如復方乳酸鈉（ringer lactate solution，LR），以恢復有效的血流量及血流動力學。但研究表明，LR復蘇可引起白細胞激活及器官功能損傷，故復蘇損傷的概念正日益受到關注，替換晶體或添加藥物減輕復蘇損傷的對策也開始得到重視[5－7]。己酮可可堿（pentoxifylline，PTX）為磷酸二酯酶抑制劑，本身不具備液體擴張的功能，但PTX具有減輕休克復蘇后中性粒細胞的激活、血管內皮細胞功能的紊亂、肝及肺損傷的作用，而被作為失血性休克復蘇的佐劑得到廣泛應用[8－10]。PTX對失血性休克LR復蘇后器官血流量的影響少見報道，本文在LR復蘇的基礎上探討PTX對創傷失血性休克大鼠肝、脾、腎器官血流量和存活率的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物分組 選擇健康雄性Wistar大鼠30只，體質量（232±17）g（第三軍醫大學實驗動物中心提供）；隨機分為正常組、對照組和治療組，每組10只。

1.1.2 藥品和儀器 LR（重慶制藥三廠）；PTX（美國Sigma公司）。0.9 mm外徑血管插管及3.5 mm外徑氣管插管、U型血壓計、微量泵、末梢組織血流儀（PHG－300，日本）。

1.2 方法

1.2.1 模型制作 按5 mg／kg腹腔內注入20%烏拉坦麻醉大鼠，麻醉后動物仰臥固定于手術臺上。3組動物均做上腹正中5 cm長的剖腹探查切口，切開壁腹膜后即縫合；咬骨鉗致左股骨閉合骨折；右股動脈插管后接醫用三通，用于測定平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）和放血；右側頸外靜脈插管至近右心房且外接醫用三通，用于測定中心靜脈壓（CVP）、補液和給藥；氣管切開并插入氣管插管，維持呼吸通暢；縫合插管處組織。正常組動物至此即進入觀察。對照組和治療組大鼠經右股動脈10 min內放血至MAP為（40±2.0）mm Hg，此后間斷放血或回輸血以維持此血壓水平1.5 h，以4倍失血量的LR復蘇休克大鼠，復蘇量于1 h內經右頸外靜脈由微量泵均勻泵入；治療組大鼠于復蘇45 min后經右頸外靜脈插管按30 mg／kg加用PTX治療，并以此時作為時相起點，治療劑量PTX由生理鹽水配成4 mL，其半量于5 min內均勻泵入，余量即2 mL于90 min由微量泵均勻泵入；對照組相應時間給予等量生理鹽水。

1.2.2 肝、脾及腎的血流量檢測 4.5 h及6.5 h前30 min拆開3組大鼠的剖腹探查切口縫線，顯露左側肝臟、脾臟及腎臟，參考電極置于腹部切口右側皮下，記錄電極經肝左葉下緣上方0.5 cm、左腎下極上方1 cm及脾上極下方0.5 cm斜行45°插入，插入的方向、部位及深度各動物力求相同。電極固定10 min后，經氣管插管進行人工呼吸，頻率為40次／分，穩定后吸入20%氫氣，PHG－300記錄氫氣清除曲線。將記錄的氫氣清除曲線經半對數轉換，求出半衰期（T1／2），根據該儀器提供的血流量計算法，計算肝、脾及腎的血流量：器官血流量＝0.693÷T1／2×100%（mL·100 g－1·min－1）。

1.3 統計學處理 應用SPSS15.0軟件進行統計學數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗和χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

3組大鼠4.5 h肝、脾及腎臟的器官血流量及8、16 h時的存活數見表1～2。

表1 3組大鼠4.5、6.5 h肝、脾及腎臟的器官血流量比較（±s）

表1 3組大鼠4.5、6.5 h肝、脾及腎臟的器官血流量比較（±s）

＊：P＜0.05，與對照組比較。

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表2 3組大鼠8、16 h的存活數比較[n（%）]

3 討 論

創傷失血性休克的動物模型仍然是一個探索中的課題，沒有一個公認的實驗動物模型標準[11－12]。但一般認為，較理想的創傷失血性休克模型應包括以下幾個方面：創傷和失血是主要的致傷因素；創傷和失血易于控制、定量和復制；能反應失血性休克的過程和特征；可導致器官功能不全并有一定的死亡率。本研究采用大鼠左股骨骨折及經右股動脈放血至MAP為（40±2.0）mm Hg并維持90 min的創傷失血性休克模型，該模型易于控制和復制。休克后大鼠表現為四肢溫度明顯降低，口唇發紺，呼吸增快及無尿；監測顯示MAP下降、心率變慢、心排血量減少。實驗動物呈現典型的失血性休克臨床過程。符合上述建模標準。

使用LR復蘇是失血性休克的標準治療方法之一，文獻報道應用LR復蘇的量差別很大，經預實驗后選擇4倍失血量的LR進行復蘇。LR復蘇后機體表現為微循環障礙、缺血－再灌注損傷、免疫功能下降、炎癥反應綜合征等[7－10]。因而，尋求改善復蘇效果的方案有一定的價值。PTX對多種慢性疾病尤其是外周動脈阻塞性疾病的治療取得了較好的療效[13]，主要是因為PTX可增強紅細胞的變形能力、減少白細胞的血管壁黏著、降低血小板的聚集和增加纖維蛋白溶解。Jessica等[14]在休克復蘇中應用PTX治療，取得了較好的效果。經預實驗后選用30 mg／kg的PTX治療，半量于5 min內給入，余半量于3個半衰期即90 min給入。

本研究結果表明，PTX治療后4.5、6.5 h肝、脾及腎血流量已恢復到正常組值水平，并明顯高于對照組。表明PTX可恢復創傷失血性休克大鼠LR復蘇后器官的血流量。PTX增加器官血流量可能與其改善血流動力學和微循環等有關聯。PTX對創傷失血性休克大鼠LR復蘇后血流動力學的同期研究表明：（1）PTX明顯提高心臟左室收縮壓、左室內壓最大上升速度、左室內壓最大下降速度，提示心臟收縮功能得到改善，有助于增加心臟的每搏輸出量；PTX可增快心率，加之每搏輸出量的增加，共同致心排血量的增加，從而增加組織器官的血液灌注。（2）PTX可提高LR復蘇大鼠的MAP，提高了組織器官的動脈灌注壓，增加了組織器官的血流量。（3）PTX還可降低實驗大鼠的CVP及血液的全血和血漿的黏度，即降低心臟的前負荷和增加血液的流動性，進而增加組織的灌注和回流。此外，還與PTX改善微循環、減輕肺損傷及降低全身炎癥反應綜合征級聯 等有 關[15－18]。

本研究表明，使用PTX治療創傷失血性休克大鼠，提高了大鼠8 h及16 h的存活數，這與PTX治療后組織器官的血流量增加、器官功能改善等有關。盡管治療組大鼠的存活數與對照組比較差異無統計學意義，但是治療組的大鼠存活數較對照組提高將近1倍。本研究認為，這可能與樣本量偏小及創傷失血性休克程度較重有關，對此有待進一步的探討。

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